張 躍，郭欣桐，嚴生虎，劉建武，沈介發(fā)

（常州大學制藥與生命科學學院，江蘇 常州 213164）

溴代叔丁烷俗稱叔丁基溴，又稱2-溴-2-甲基丙烷。不溶于水，易溶于常用有機溶劑，如：醇、醚等。溴代叔丁烷是一種有廣泛用途的有機中間體，可用作溶劑及有機合成時的烷基化劑及中間體；還可用作香料（如甲基戊基甲酮）的原料及用來合成叔丁基苯和對二叔丁基苯的原料。

目前主要制備工藝由叔丁醇經(jīng)溴化反應而得到，工業(yè)上所采用的是叔丁醇經(jīng)過氫溴酸-濃硫酸體系進行溴化。在叔丁醇溴化的工業(yè)化生產(chǎn)中面臨著生產(chǎn)工藝落后，間歇操作方式，設備效率低，生產(chǎn)設備腐蝕嚴重，副產(chǎn)物多，產(chǎn)品質量有待進一步提高，市場競爭激烈等諸多難題［1］。

筆者在微通道反應器內以叔丁醇和氫溴酸為原料，濃硫酸作為催化劑，制備溴代叔丁烷?？紤]到微通道反應器具備傳質、傳熱效果高，各物料流速可分別精確控制的優(yōu)點［2-3］，分別考察了叔丁醇與氫溴酸摩爾比、反應溫度、濃硫酸用量以及停留時間對反應的影響，優(yōu)化了工藝條件，從而反應效果得到了明顯提高。且該工藝的應用可使叔丁基溴的連續(xù)高效化生產(chǎn)成為可能。

1 實驗部分

1.1 原料及儀器

叔丁醇，質量分數(shù)99%，工業(yè)級，上?？曝S化學試劑有限公司；硫酸，質量分數(shù)98%，試劑AR級，國藥集團化學試劑有限公司；氫溴酸，質量分數(shù)48%，AR級，國藥集團化學試劑有限公司。

增強傳質“心形”結構微通道反應器，G1型，Corning；HR-50型恒溫換熱循環(huán)器，無錫晟澤理化器械公司；GC 9890A型氣相色譜儀，上海靈華儀器公司；TBP1002T型計量泵，上海同田生物科技公司；HYM-PO-B2-NS-08型計量泵，日本Fuji Pump公司；DF-101S集熱式磁力攪拌器，潮安縣彩塘振能不銹鋼制品廠。

Corning公司的G1增強傳質“心形”結構微通道反應器是一個框架結構反應器，它由多個玻璃材質反應模塊和配套連接組件組合而成。反應模塊由4層玻璃經(jīng)特殊加工而成，形成3層空腔，外側兩層空腔構成換熱通道，中間層空腔構成物料反應通道（如圖1）。反應通道由若干具有全混流特征的微型“心型”結構單元串連組成，微通道特征尺寸a＝0.2mm（如圖2）。通過反應模塊、連接件、物料輸送裝置的組合形成反應器系統(tǒng)，可實現(xiàn)物料的強制混合和停留時間的精確控制。

1.2 實驗方法

1.2.1 間歇攪拌反應操作

在帶有機械攪拌和冷凝回流的四口燒瓶中，按照一定的摩爾配比，先將叔丁醇和氫溴酸加入其中，濃硫酸采用恒壓滴液漏斗緩慢滴加。同時使用恒溫水浴鍋對四口燒瓶進行控溫，在一定停留時間后停止反應。最后進行后處理，分液取得油相，通過GC進行分析。

圖1 Corning微通道反應模塊結構示意

圖2 微通道“心型”結構單元示意

1.2.2 連續(xù)微通道反應操作

根據(jù)反應的需要，對微通道反應器的線路進行改裝，首先將叔丁醇與氫溴酸分別計量，一同通入01混合“心形”反應模塊；同時計量輸入濃硫酸，使其進入02預熱直通道反應模塊。通過熱電偶測量反應器內的實際溫度，并使用恒溫換熱循環(huán)器對整個微通道反應器內01～08反應模塊進行換熱，控制體系的反應溫度。待反應溫度穩(wěn)定，體系壓力穩(wěn)定，系統(tǒng)維持一段穩(wěn)定時間后（一般為停留時間的3～5倍），進行取樣并立即淬滅后處理，GC分析。微通道反應器內連續(xù)反應流程見圖3。

2 結果與討論

2.1 原料摩爾比對反應的影響

間歇攪拌反應器中，在n（濃硫酸）∶n（叔丁醇）為1.0、反應溫度30℃、停留時間30min的條件下，分別考察了n（氫溴酸）∶n（叔丁醇）對反應的影響。在微通道反應器中進行實驗，同等條件下分別考察n（氫溴酸）∶n（叔丁醇）對反應的影響，結果如圖4所示。

圖3 微通道連續(xù)反應器流程示意

圖4 原料摩爾比對反應的影響

從圖4可以看出：當n（氫溴酸）∶n（叔丁醇）為2.0時，間歇反應效果達到了最優(yōu)，叔丁醇的轉化率達到了75.0%，溴代叔丁烷的選擇性達到了89.0%。在微通道反應器實驗中，隨著氫溴酸用量的增加，叔丁醇的轉化率出現(xiàn)了先是明顯增大，后又緩慢逐漸減小的趨勢；氫溴酸的用量對于溴代叔丁烷的選擇性的影響無明顯趨勢。故n（氫溴酸）∶n（叔丁醇）為1.5的條件較佳。

無論是在間歇反應器還是微通道反應器內，叔丁醇轉化率都出現(xiàn)了先明顯上升，到達最大值后再逐漸降低的過程。這是因為，此反應為可逆反應，48%的氫溴酸中含有大量的水，而在酸性環(huán)境下水的大量存在會使得溴代叔丁烷發(fā)生水解，使反應平衡向左移動；起初，增加氫溴酸的量，系統(tǒng)內的HBr濃度增大，反應平衡向右移動，叔丁醇的轉化率得以提高。但是體系內水量的大幅增加，使得反應平衡向左移動，又生成了叔丁醇，所以叔丁醇的轉化率下降。

相比于傳統(tǒng)間歇反應器，微通道反應器“心形”反應模塊具有優(yōu)良的傳質效果，串聯(lián)的心形結構單元可以使得反應流體在流動中獲得充分的擾動和混合，比表面積可以達到10000～50000 m2／m3，相比之下，傳統(tǒng)的反應器比表面積只有100～1000m2／m3［4-6］。因此，叔丁醇與氫溴酸之間接觸表面積的大幅增大，使得彼此接觸更加充分，大大減小了混合不均導致的配比誤差和氫溴酸浪費。

2.2 反應溫度對反應的影響

選取上一步間歇試驗中效果最好的原料摩爾配比，在n（叔丁醇）∶n（氫溴酸）∶n（濃硫酸）＝1∶2∶1的條件下，停留時間為30min，分別考察了反應溫度對反應的影響；根據(jù)上一步微通道反應器中的實驗結果，選取反應效果最佳的原料摩爾配比，通過三組計量泵分別控制流速，在n（叔丁醇）∶n（氫溴酸）∶n（濃硫酸）＝1∶1.5∶1的條件下，分別考察了反應溫度對反應的影響。實驗結果如圖5所示。

圖5 反應溫度對反應的影響

從圖5可以看出：間歇反應中，隨著溫度的升高，叔丁醇的轉化率逐步增大；但是在30～60℃，反應溫度對于選擇性的影響不是很大。在微通道反應器中，隨著溫度的升高，叔丁醇的轉化率逐漸增大，而溴代叔丁烷的選擇性卻隨之降低，在50℃時，既保證了溴代叔丁烷較高的選擇性，還可以使叔丁醇達到較高的轉化率，反應效果最好。

溫度的上升可以使叔丁醇的轉化率明顯提升，叔丁醇溴化取代是個放熱反應，可是低溫利于取代，而高溫容易發(fā)生消除反應，使得叔丁醇發(fā)生分子內脫水生成異丁烯；但是升溫可以加快反應速率，因此反應溫度的精確控制不但能夠保證一定的反應速率，還可以保持較高的選擇性。

每塊“心形”反應模塊反應液持留體積為8 mL，換熱層的體積為14mL，單位反應液所對應的換熱表面積達到了2500m2／m3，是傳統(tǒng)夾套攪拌反應器的1000倍［7-8］。正是由于高達25 kW／（m2·K）的換熱系數(shù)，可以對溫度分布的變化作出瞬時相應，最大限度均勻的移除化學反應熱，是反應過程處于可控條件下，并且避免了反應熱點現(xiàn)象，從而拓寬了適用于反應過程的溫度范圍，通過強化反應條件可以達到加速反應速率的目的；而傳統(tǒng)夾套反應器，體系的溫度分布不均，局部溫度有差異，只能通過平均溫度來進行監(jiān)控，較高的溴代叔丁烷選擇性則難以保證。

2.3 濃硫酸用量對反應的影響

在間歇反應器中，保持n（氫溴酸）∶n（叔丁醇）＝2∶1不變，反應溫度保持在60℃，停留時間為30min，分別考察濃硫酸用量對反應的影響；在微通道反應器實驗過程中，保持n（氫溴酸）∶n（叔丁醇）＝1.5∶1不變，反應溫度保持在50℃，分別考察濃硫酸用量對反應的影響。實驗結果如圖6所示。

圖6 濃硫酸用量對反應的影響

從圖6可以看出：間歇反應器中，在n（濃硫酸）∶n（叔丁醇）為1.3時，反應的效果是最好的；而在微通道反應器中，在n（濃硫酸）∶n（叔丁醇）為1.0時，反應效果最佳。隨著濃硫酸用量的增加，叔丁醇的轉化率持續(xù)保持增長趨勢，但是溴代叔丁烷的選擇性卻隨之下降。這是由于叔丁醇在酸催化下，解離成為叔丁基碳正離子，再與溴離子結合成為溴代叔丁烷。此外，由于濃硫酸具有強氧化性和脫水性，會使得叔丁醇發(fā)生分子間和分子內脫水，生成叔丁醚和異丁烯，使得溴代叔丁烷的選擇性出現(xiàn)下降。

微通道反應器內的微小通道結構減小了流體的流動厚度，相應的顯著增加了比表面積，所以反應物料在精確的摩爾比下與濃硫酸進行微量混合，同時接近于平推流的流動形式能夠降低反應物之間的反混過程，避免了因為混合不均叔丁醇接觸大量濃硫酸而發(fā)生副反應。

2.4 停留時間對反應的影響

在間歇反應器中，保持n（叔丁醇）∶n（氫溴酸）∶n（濃硫酸）＝1∶2∶1.3不變，反應溫度保持在60℃，分別考察不同停留時間對反應的影響；在微通道反應器實驗過程中，確定n（叔丁醇）∶n（氫溴酸）∶n（濃硫酸）＝1∶1.5∶1，反應溫度為50℃，分別調整各計量泵，通過調節(jié)總流速，改變停留時間，考察停留時間對反應的影響。實驗結果如圖7所示。

從圖7可以看出：叔丁醇轉化率隨著停留時間的增加呈現(xiàn)出上升的趨勢；溴代叔丁烷的選擇性隨著停留時間的增加，一直保持緩慢下降的趨勢。在間歇反應器中，當停留時間為30min時，反應效果最好；而微通道反應器中停留時間在60 s的時候，效果最佳，選擇性和轉化率均遠大于傳統(tǒng)間歇攪拌反應效果。

圖7 停留時間對反應的影響

由于微通道反應器的持液體積一定，通過調節(jié)不同的流速會改變停留時間，流速越快，停留時間越短。當三股物料進入微通道反應器后，在“心形”結構混合模塊進行混合，通過提供更高速的流速就可以獲得更好的混合效果；但是高速的流速在增強混合效果的同時，使得停留時間過短，物料之間的接觸時間過短，因此叔丁醇的轉化率較低。而當停留時間過長，則會導致副反應的發(fā)生。

3 結 論

在傳統(tǒng)間歇攪拌反應器與微通道反應器中進行了中叔丁醇溴化制溴代叔丁烷的工藝研究。間歇攪拌反應最優(yōu)工藝為：反應溫度60℃，叔丁醇、氫溴酸和濃硫酸的摩爾比為1∶2∶1.3，停留時間30min，叔丁醇轉化率為88.3%，溴代叔丁烷選擇性為86.5%；微通道反應器中的最優(yōu)工藝條件為：反應溫度為50℃，叔丁醇、氫溴酸和濃硫酸的摩爾比為1∶1.5∶1，停留時間60s，在此條件下，叔丁醇的轉化率為92.3%，溴代叔丁烷的選擇性為99.1%。相比之下，利用微通道反應器進行叔丁醇溴化反應，反應效果明顯提高，并且減少了產(chǎn)生的廢酸量，反應溫度降低，還大大縮短了停留時間，實現(xiàn)了綠色低耗的連續(xù)化工藝過程。此外，并為今后的相關研究工作提供了參考。

［1］張傳新.相轉移催化法合成溴代烴［J］.化學試劑，1997，19（5）：305.

［2］Roberge D M.Microreactor technology：Arevolution for the fine chemical and pharmaceutical industries［J］.Chem Eng Technology，2005，28.

［3］Hessel V，Hofmann C，Lwe H，et al.Selectivity gains and energy savings for the industrial phenyl boronic acid process using micromixer tubular reactors［J］.Org Pro Res＆ Dev，2004，8：511-523.

［4］Zhang X L，Wiles C，Painter S L，et al.Micro-reactors as tools for chemical research［J］.Chimica Oggi-Chemistry Today，2006，24（2）：43-45.

［5］Worz O，Jackel K P，Richter T，et al.Micro-reactors，a new efficient tool for optimum reactor design［J］.Chemical Engineering Science，2001，56（3）：1029-1033.

［6］Seeberger P H，Geyer K，Codee J D C.Micro-reactors as tools in the hands of synthetic chemists［J］.Ernst Schering Found Symp Proc，2007，2006（3）：1-19.

［7］Wong-Hawkes S Y F，Matteo J C，Warrington B H，et al.Micro-reactors as new tools for drug discovery and development［J］.Ernst Schering Found SympProc，2007，2006（3）：39-55.

［8］Dummann G，Quittmann U，Groschel L，et al.The capillary micro-reactor：a new reactor concept for the intensification of heat and mass transfer in liquid-liquid reactions［J］.Catalysis Today，2003，79（1-4）：433-439.