毛紅霞，樊小慧，龔 輝，潘永平

（南昌大學(xué)第四附屬醫(yī)院感染科，南昌 330000）

我國(guó)的結(jié)核病位居全球第二［1］，也是乙型病毒性肝炎（以下簡(jiǎn)稱(chēng)乙肝）高發(fā)區(qū)，乙肝是我國(guó)臨床上一種常見(jiàn)的傳染性疾病，目前約有1.2億人為乙肝病毒攜帶者，國(guó)內(nèi)大約有1800萬(wàn)慢性乙肝患者［2］。不少慢性乙肝患者還同時(shí)患有肺結(jié)核疾病，在對(duì)此類(lèi)患者進(jìn)行抗結(jié)核治療的過(guò)程中，常常會(huì)出現(xiàn)肝功能異常的情況，肝臟細(xì)胞受到嚴(yán)重破壞，繼而有乙肝病毒大量釋放入血液中，從而將體內(nèi)特異性細(xì)胞免疫反應(yīng)激活，最終加重患者肝臟損害的嚴(yán)重程度。目前世界衛(wèi)生組織（WHO）推薦的常規(guī)化療方案治療結(jié)核病療效顯著，但是造成的肝損害程度也十分明顯［3］，部分患者因?yàn)榛熞鹇砸腋渭毙园l(fā)作，甚至最后肝功能衰竭而出現(xiàn)死亡。為此，筆者通過(guò)對(duì)比研究探討核苷類(lèi)藥物抗病毒治療乙肝合并肺結(jié)核患者在抗結(jié)核化療過(guò)程中的臨床療效，報(bào)告如下。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象

選擇2009年2月至 2012年4月在南昌大學(xué)第四附屬醫(yī)院住院治療的50例肺結(jié)核病合并慢性乙肝患者，所有患者經(jīng)抗結(jié)核治療后均出現(xiàn)不同程度的肝功能異常情況，且均符合以下條件:1）慢性乙肝患者，乙肝表面抗原檢查為陽(yáng)性，HBVDNA陽(yáng)性，肝功能檢查示谷丙轉(zhuǎn)氨酶增高為正常值上限的2倍以上；2）初治肺結(jié)核患者，無(wú)心、肺、腎等重要臟器的疾患；3）排除乙肝以外的其他肝臟疾??；4）無(wú)飲酒史，近期未服用任何引起肝功能異常的藥物。

將50例患者按隨機(jī)數(shù)字表法分為2組:觀察組25例，男15例，女10例，年齡17～56歲，慢性乙肝病程9～18年；對(duì)照組25例，男17例，女8例，年齡16～55歲，慢性乙肝病程10～20年。2組患者一般資料相比差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 治療方法

2組抗結(jié)核治療均采用如下方案:異煙肼0.3 g·d-1，利福平0.45g·d-1，口服 6～12 個(gè)月；乙胺丁醇 0.75g·d-1，吡嗪酰胺 0.5 g tid，口服2～3個(gè)月。2組護(hù)肝治療均采用如下方案:葡醛內(nèi)酯片0.3 g tid，口服治療，從抗結(jié)核治療開(kāi)始起使用，至抗結(jié)核治療結(jié)束。觀察組在上述治療基礎(chǔ)上增加抗乙肝病毒治療:拉米夫定100 mg或恩替卡韋0.5 mg，每天1次，從抗結(jié)核治療開(kāi)始起使用，至抗結(jié)核治療結(jié)束。

1.3 觀察指標(biāo)

治療后第10、30天檢測(cè)谷丙轉(zhuǎn)氨酶（ALT）、谷草轉(zhuǎn)氨酶（AST）、總膽紅素（TBil）等血清肝功能指標(biāo)水平；治療前和治療后第3個(gè)月檢測(cè)血清HBV-DNA水平。當(dāng)ALT升高3倍（120 U·L-1）或升高2倍（80 U·L-1）且 TBil大于 22 μmol·L-1時(shí)停止抗結(jié)核治療。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2組治療第10、30天血清肝功能指標(biāo)水平比較見(jiàn)表1；2組治療前及治療第30天血清HBV-DNA水平比較見(jiàn)表2；因肝損害而停止抗結(jié)核治療率:觀察組2例，占8%，對(duì)照組7例，占28%，觀察組明顯低于對(duì)照組（P＜0.05）。

表1 2組治療第10、30天血清肝功能指標(biāo)水平比較

表1 2組治療第10、30天血清肝功能指標(biāo)水平比較

*P＜0.05與對(duì)照組比較。

組別 n第10天 第30天ALT/（U·L-1） AST/（U·L-1） TBil c/（μ·mol·L-1） ALT/（U·L-1） AST/（U·L-1） TBilc/（μ·mol·L-1）觀察組 25 92.5±16.4* 61.3±16.9* 15.4±4.8* 48.6±18.3* 37.1±15.4* 17.9±4.5*對(duì)照組 25 104.2±15.3 76.6±17.3 19.8±4.5 97.1±20.5 81.4+18.6 22.3±3.7

表2 2組治療前后HBV-DNA水平比較，lg 拷貝數(shù)·mL-1

表2 2組治療前后HBV-DNA水平比較，lg 拷貝數(shù)·mL-1

﹟P＜0.05與 對(duì)照組比較。

組別 n 治療前 治療后觀察組 25 6.1±0.7 3.0±0.5﹟對(duì)照組 25 6.0±0.7 5.8±0.7

3 討論

多數(shù)抗結(jié)核藥物對(duì)肝臟都有一定毒性，特別是異煙肼、利福平、吡嗪酰胺等藥物容易導(dǎo)致患者出現(xiàn)較嚴(yán)重的肝臟損害，而無(wú)癥狀HBV-DNA陽(yáng)性的結(jié)核病患者，在化療過(guò)程中更容易出現(xiàn)肝功能受到損害的情況。近些年來(lái)，越來(lái)越多的臨床醫(yī)生關(guān)注抗結(jié)核藥物對(duì)結(jié)核患者，特別是并有HBV-DNA陽(yáng)性的結(jié)核患者的肝功能影響程度及治療措施。相關(guān)研究結(jié)果表明，無(wú)癥狀HBV-DNA陽(yáng)性的結(jié)核患者中，大多數(shù)都有不同程度的肝功能損害情況［4］。

本研究在對(duì)患者進(jìn)行抗結(jié)核藥物治療的同時(shí)，應(yīng)用核苷類(lèi)藥物抗病毒治療，檢查結(jié)果顯示患者各肝功能指標(biāo)水平較對(duì)照組明顯降低（P＜0.05），且血清HBV-DNA復(fù)制情況也明顯受到抑制（P＜0.05），結(jié)果表明，抗病毒治療能顯著抑制乙肝病毒復(fù)制，同時(shí)提高肝臟細(xì)胞對(duì)結(jié)核藥物肝毒性的耐受性，從而減輕其對(duì)肝細(xì)胞的損傷程度。有人推測(cè)認(rèn)為患者血清HBV-DNA水平可能與乙肝病毒攜帶者服用抗結(jié)核藥物導(dǎo)致肝臟損傷存在一定的聯(lián)系，已有研究將核苷類(lèi)藥物應(yīng)用于進(jìn)行腫瘤化療或者免疫抑制劑治療的慢性乙肝患者，結(jié)果均顯示此種方法具有良好的預(yù)防、治療作用，可以明顯減輕化療藥物對(duì)肝臟的損害作用［5］。乙肝病毒大量復(fù)制可以刺激機(jī)體產(chǎn)生特異性的免疫應(yīng)答，使得肝臟組織病變程度逐漸加重，國(guó)內(nèi)有研究［6］報(bào)道，HBV-DNA 陽(yáng)性者肝臟病變程度總體上明顯重于HBV-DNA陰性者。因而對(duì)同時(shí)患有結(jié)核病和乙肝的患者在抗結(jié)核治療時(shí)需要使用核苷類(lèi)藥物進(jìn)行治療，這樣可以有效抑制乙肝病毒的復(fù)制，從而提高患者肝臟對(duì)化療藥物的耐受性，使得患者能夠完成抗結(jié)核化療。

綜上所述，核苷類(lèi)藥物、護(hù)肝治療聯(lián)合化療可以明顯減少乙肝合并肺結(jié)核患者在抗結(jié)核化療中誘發(fā)產(chǎn)生慢性乙肝急性發(fā)作的幾率。這一臨床研究結(jié)果為提高肺結(jié)核合并乙肝患者肝臟對(duì)化療的耐受性，使得更多此類(lèi)患者順利完成化療過(guò)程，順利治愈結(jié)核病奠定了基礎(chǔ)。

［1］肖東樓，趙明剛，王宇.中國(guó)結(jié)核病防治規(guī)劃實(shí)施工作指南［M］.北京:中國(guó)協(xié)和醫(yī)科大學(xué)出版社，2009:1.

［2］袁家麟，吳健，范惠俐.乙肝疫苗免疫后乙型肝炎病毒感染情況調(diào)查［J］.上海預(yù)防醫(yī)學(xué),2001,13（9）:427-428.

［3］Kaplowitz N.Drug-induced liver disorders:implications for drug development and regulation［J］.Drug Saf，2001，24（7）:483-490.

［4］Boxall E H，Sira J，Standish R A，et al.Natural history of hepatitis B in perinatally infected carriers［J］.Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed,2004,89（20）:456-460.

［5］Zhou X J，Marbury T C，Alcorn H W，et al.Pharmacokinetics of telbivudine in subjects with various degrees of hepaticimpairment［J］.AntimicrobAgentsChemother，2006，50（5）:1721-1726.

［6］申遂科，馬巧蓮.急性藥物性肝病 60例臨床分析［J］.新鄉(xiāng)醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào)，2006，23（3）:290-291.