黎佩君，黃飚，梁長(zhǎng)虹，劉紅軍，張水興

腦內(nèi)鐵沉積性神經(jīng)變性?。╪eurodegeneration with brain iron accumulation，NBIA）是一種罕見的常染色體隱性遺傳的神經(jīng)變性疾病，與鐵代謝障礙有關(guān)，基底節(jié)區(qū)鐵沉積是其最重要的病理特點(diǎn)，最主要的致病基因是泛酸激酶2（pantothenate kinase 2，PANK2）基因缺陷。該病主要臨床表現(xiàn)為進(jìn)行性加重的肌張力障礙、構(gòu)音不清、強(qiáng)直、手足徐動(dòng)等錐體外系癥狀。本文搜集3例NBIA病例，回顧性分析其常規(guī)MRI及磁敏感加權(quán)成像（susceptibility weighted imaging，SWI）影像表現(xiàn)，旨在提高對(duì)該病的認(rèn)識(shí)。

材料與方法

1.臨床資料

搜集我院2005－2011年NBIA患者3例。病例1，男，8歲，雙手取物困難，與同齡童相比言語含混不清，智力較低；查體：頭圍51cm，脊柱側(cè)彎，四肢肌張力正常，坐立欠佳，共濟(jì)失調(diào)試驗(yàn)（＋），病理反射（＋），雙眼垂直運(yùn)動(dòng)差，四肢淺感覺存在，深感覺減退，骨髓穿刺檢查未見海藍(lán)細(xì)胞。病例2，女，16歲，左側(cè)肢體不由自主運(yùn)動(dòng)20余天，左上肢為甚，左上肢不自主摸左肩，走路時(shí)左下肢足內(nèi)翻，步態(tài)不穩(wěn)，癥狀不能控制，緊張性加重，休息時(shí)有所改善，睡眠時(shí)緩解，癥狀刻板性，并伴有軀體扭曲；查體：左側(cè)病理征陽性，骨髓穿刺檢查未見海藍(lán)細(xì)胞。病例3，女，13歲，是患者2的親妹妹，右下肢活動(dòng)障礙3年，左下肢活動(dòng)障礙1年；輔助檢查：骨髓穿刺檢查未見海藍(lán)細(xì)胞。病例2、3經(jīng)基因?qū)W檢查發(fā)現(xiàn)存在基因PANK2突變。

2.影像學(xué)檢查

MRI掃描采用GE Signa Excite II HD 3.0T超導(dǎo)型磁共振成像系統(tǒng)，8通道標(biāo)準(zhǔn)頭線圈。常規(guī)MRI成像序列包括：橫軸面T1WI，液體衰減反轉(zhuǎn)恢復(fù)（FLAIR）序列，TR 2700ms，TE 24ms，TI 860ms，矩陣320×256；橫軸面、冠狀面及矢狀面FSE T2WI，TR 5100ms，TE 130ms，矩陣 512×288；橫軸面 T2FLAIR，TR 9600ms，TE 110ms，TI 2400ms，矩陣288×224。層厚5mm，間隔1mm，激勵(lì)次數(shù)2。2例女性患者在行常規(guī)MRI序列掃描時(shí)均加行磁敏感加權(quán)成像的多回波采集的增強(qiáng)T2＊加權(quán)血管成像（enhanced T2star weighted angiography，ESWAN）序列：3DGRE序列，回波數(shù)為13，首個(gè)回波時(shí)間TE為2.9ms，回波間隔5.2ms，TR 136ms，翻轉(zhuǎn)角30°，帶寬62.5Hz，激勵(lì)次數(shù)0.69，層厚3mm，層數(shù)32，矩陣320×224，視野20.0cm×19.6cm，掃描時(shí)間5min。對(duì)ESWAN圖像進(jìn)行后處理。掃描的每一層均得到分別對(duì)應(yīng)13個(gè)回波的幅度圖和相位圖。

3.圖像分析

所有圖像均由本院放射科神經(jīng)組兩位醫(yī)師進(jìn)行觀察分析，分析內(nèi)容包括病灶部位、數(shù)目、大小、形態(tài)、范圍等，意見不一時(shí)兩人協(xié)商達(dá)成一致。

結(jié) 果

3例患者在T1WI圖像上腦內(nèi)均無明顯異常信號(hào)。雙側(cè)蒼白球在T2WI圖像上均呈低信號(hào)（圖1～2），邊界較清，在蒼白球低信號(hào)的前內(nèi)部均有對(duì)稱性斑點(diǎn)狀高信號(hào)（圖1a、2a），即“虎眼征”，腦內(nèi)其他部位均未見異常信號(hào)。兩位女性患者的SWI幅度圖上雙側(cè)蒼白球均呈極低信號(hào)，其形態(tài)、范圍與T2WI序列上的表現(xiàn)相似，但在SWI幅度圖上蒼白球與周圍組織的對(duì)比較T2WI圖像更加明顯（圖1b、2b），幅度圖上腦內(nèi)其他區(qū)域未見異常低信號(hào)區(qū)。SWI相位圖上雙側(cè)蒼白球的相位值均降低（圖1c、2c），雙側(cè)蒼白球中央?yún)^(qū)相位值增高，亦呈明顯的“虎眼征”。

討 論

1.NBIA的病因、發(fā)病機(jī)制和臨床表現(xiàn)

圖1 女，16歲，左側(cè)肢體不自主運(yùn)動(dòng)20余天。a）橫軸面T2WI圖像示雙側(cè)蒼白球呈低信號(hào)（箭頭），在低信號(hào)區(qū)域的前內(nèi)部對(duì)稱出現(xiàn)稍高信號(hào)（箭），呈“虎眼征”；b）橫軸面SWI幅度圖像示雙側(cè)蒼白球邊界清晰，呈極低信號(hào)（箭）；c）橫軸面SWI相位圖示雙側(cè)蒼白球的相位值降低（箭），其內(nèi)部可見相位值增高區(qū)，亦表現(xiàn)為明顯的“虎眼征”。 圖2 女，13歲，右下肢活動(dòng)障礙3年，左下肢活動(dòng)障礙1年。a）橫軸面T2WI圖像示雙側(cè)蒼白球呈周邊低信號(hào)（箭頭）、中央高信號(hào)（箭）的“虎眼征”；b）橫軸面SWI幅度圖像示雙側(cè)蒼白球呈均勻極低信號(hào)（箭）；c）橫軸面SWI相位圖示雙側(cè)蒼白球亦表現(xiàn)為明顯的“虎眼征”（箭）。

NBIA是一種非常罕見的神經(jīng)變性疾病，過去稱為 Hallervorden－Spatz disease（HSD），于1922年由Hallervorden和Spatz首先報(bào)道，由于Hallervorden曾幫助德國(guó)納粹進(jìn)行非人道的安樂死研究，因此有學(xué)者建議把HSD改稱為腦內(nèi)鐵沉積性神經(jīng)變性病（NBIA）。此病一般為常染色體隱性遺傳，具體發(fā)病機(jī)制不清，但與鐵代謝障礙有關(guān)。Zhou等[1]發(fā)現(xiàn)許多NBIA患者存在泛酸鹽激酶2（PANK2）基因的突變，該基因所編碼的泛酸激酶為輔酶A生物合成的關(guān)鍵酶。因此存在PANK2基因突變的又被稱為泛酸鹽激酶相關(guān)神經(jīng)變性（pantothenate kinase－associated neurodegeneration，PKAN）。本研究中的兩姐妹均存在PANK2基因突變，研究普遍認(rèn)為NBIA存在較多的亞型。有學(xué)者把NBIA從分子遺傳學(xué)水平上分成4個(gè)亞型：泛酸鹽激酶相關(guān)神經(jīng)變性（PKAN）、無血漿銅藍(lán)蛋白（neuroferritinopathy）、幼兒神經(jīng)軸索性營(yíng)養(yǎng)不良（infantile neuroaxonal dystrophy，INAD）、鐵蛋白相關(guān)的神經(jīng)退行性疾病（aceruloplasminemia）[2]。也有學(xué)者把具有蒼白球異常鐵沉積同時(shí)伴發(fā)其他腦內(nèi)表現(xiàn)的NBIA分為8個(gè)亞型[3]，并指出可能存在不伴有腦內(nèi)異常鐵沉積的NBIA。若MRI上有“虎眼征”同時(shí)合并棘紅細(xì)胞增多、前β脂蛋白明顯減少甚至缺如以及視網(wǎng)膜色素變性，則稱低前β脂蛋白血癥－棘紅細(xì)胞增多癥－視網(wǎng)膜色素變性－蒼白球變性綜合征[4]。

NBIA主要臨床表現(xiàn)為錐體外系癥狀，如肌張力障礙、構(gòu)音不清、強(qiáng)直和手足徐動(dòng)等，肌張力障礙是最常見的癥狀。部分患者合并智力減退、精神癥狀和視力下降（視網(wǎng)膜色素變性）等。根據(jù)發(fā)病年齡、臨床表現(xiàn)及疾病進(jìn)展速度將NBIA分為兩型：①經(jīng)典型 （早發(fā)型），發(fā)病年齡＜10歲，病情進(jìn)展較快，一般發(fā)病15年內(nèi)不能行走，20歲前生活不能自理；②不典型（遲發(fā)型），發(fā)病年齡≥10歲，病情緩慢進(jìn)展，多數(shù)患者到后期仍能行走。目前尚缺乏對(duì)NBIA的有效治療方法，Zorzi等[5]發(fā)現(xiàn)去鐵酮可提高NBIA患者的耐受性，并在MRI復(fù)查中發(fā)現(xiàn)蒼白球鐵含量減少，但臨床癥狀并無明顯改善。NBIA患者出現(xiàn)癥狀的平均生存期為11.8年[6]。

2.NBIA的病理基礎(chǔ)和影像學(xué)表現(xiàn)

NBIA的病理基礎(chǔ)是鐵鹽主要沉積在星形細(xì)胞、小膠質(zhì)細(xì)胞及神經(jīng)元細(xì)胞內(nèi)外。鐵沉積致神經(jīng)軸索損害、細(xì)胞變性、空泡形成，軸索腫脹導(dǎo)致球形體形成。NBIA患者顱腦T1WI一般無明顯異常改變，有報(bào)道稱嚴(yán)重的膠質(zhì)增生和大量的鐵沉積可致T1WI上雙側(cè)蒼白球出現(xiàn)低信號(hào)改變[7]。T2WI雙側(cè)蒼白球呈周圍低信號(hào)、中央斑點(diǎn)狀高信號(hào)改變，形似虎眼，稱為“虎眼征”。低信號(hào)對(duì)應(yīng)病理上鐵鹽沉著和神經(jīng)軸索腫脹區(qū)，這是由于順磁性物質(zhì)鐵的T2＊效應(yīng)導(dǎo)致低信號(hào)；高信號(hào)對(duì)應(yīng)病理上細(xì)胞死亡、膠質(zhì)細(xì)胞增生、水含量增加及空泡形成區(qū)域，即所謂的“疏松組織區(qū)”[8]。疾病晚期大量鐵沉積，T2WI蒼白球可完全變成低信號(hào)，其他腦結(jié)構(gòu)如黑質(zhì)等也可受累，表現(xiàn)為T2WI信號(hào)下降。本研究中3例NBIA患者均出現(xiàn)典型的虎眼征改變，與大多數(shù)文獻(xiàn)報(bào)道一致。Hayflick等[9]報(bào)道的一組有PAKN基因突變的NBIA患者中均可發(fā)現(xiàn)虎眼征。Delgado等[7]發(fā)現(xiàn)少數(shù)NBIA患者沒有虎眼征，僅表現(xiàn)為雙側(cè)蒼白球T2WI呈對(duì)稱性低信號(hào)，對(duì)于病程中虎眼征的遮蓋或者消失，可能屬繼發(fā)的病程改變，與隨時(shí)間不斷沉積的磁性物質(zhì)覆蓋原先的T2WI高信號(hào)區(qū)域有關(guān)。值得注意的是，“虎眼征”也可見于其他神經(jīng)變性病，Erro等[10]報(bào)道1例73歲行動(dòng)遲緩與步態(tài)凍結(jié)的男性患者，T2WI圖像上也可見典型的“虎眼征”，但這種老年性神經(jīng)退變性疾病患者年齡較大，與NBIA較容易鑒別。

磁敏感加權(quán)成像是一種利用不同組織間磁敏感度的差異產(chǎn)生圖像對(duì)比的磁共振成像技術(shù)。它實(shí)際上是一種T2＊技術(shù)，通過采用完全流動(dòng)補(bǔ)償（3個(gè)方向均有流動(dòng)補(bǔ)償）的3D梯度回波序列，獲得相位圖像和幅度圖像。SWI通過引入相位信息來獲得組織磁敏感的對(duì)比度，相比于其他影像方法，SWI圖像可敏感地顯示靜脈血管、出血、鐵沉積和鈣化[11]。鐵是能夠引起相位改變的磁敏感效應(yīng)較強(qiáng)的物質(zhì)（順磁性），可引起去相位改變。本研究2例NBIA患者的SWI幅度圖像上均可明確顯示病變，均呈雙側(cè)蒼白球?qū)ΨQ性低信號(hào)；在相位圖上，雙側(cè)蒼白球的相位值降低（呈低信號(hào)），雙側(cè)蒼白球中央?yún)^(qū)相位值增高（呈高信號(hào)），呈典型的“虎眼征”，比T2WI更敏感。因此，SWI對(duì)于顱內(nèi)鐵質(zhì)異常沉積疾病的診斷有較高價(jià)值。有學(xué)者提出NBIA疾病的嚴(yán)重程度與鐵沉積量呈正相關(guān)[12]。Szumowski等[13]利用腦內(nèi)組織間相位值的差別定量測(cè)定出鐵含量，以期通過測(cè)量相位值的改變來監(jiān)測(cè)病程的進(jìn)展及療效。Hajek等[14]利用氫質(zhì)子 MR波譜研究發(fā)現(xiàn)NBIA患者蒼白球NAA峰比健康人明顯下降。Delgado等[7]利用擴(kuò)散張量成像（diffusion tensor imaging，DTI）研究發(fā)現(xiàn)NBIA患者雙側(cè)蒼白球區(qū)FA值和平均擴(kuò)散率（mean diffusion，MD）升高，原因是鐵沉積干擾局部磁場(chǎng)，但NBIA不同于其他累及基底節(jié)區(qū)及丘腦的變性疾病，如亨廷頓病或進(jìn)行性核上行麻痹，DTI顯示NBIA患者白質(zhì)纖維仍正常。Awasthi等[15]發(fā)現(xiàn)在蒼白球區(qū)域，“虎眼征”T2WI高信號(hào)區(qū)的FA值比低信號(hào)區(qū)的要低，但仍然高于健康人群組。

3.鑒別診斷

診斷NBIA時(shí)，必須與臨床相結(jié)合，注意與以下幾種具有類似MRI表現(xiàn)的疾病相鑒別。一氧化碳中毒性腦病、甲醇中毒性腦病等代謝中毒性疾病，均可表現(xiàn)為雙側(cè)蒼白球?qū)ΨQ性病變，但均表現(xiàn)為雙側(cè)蒼白球T2WI信號(hào)增高，沒有T2WI低信號(hào)改變，結(jié)合相關(guān)病史即可明確診斷；進(jìn)行性核上性麻痹有特征性的核上性凝視麻痹，有智力障礙和步態(tài)異常，多為中老年患者發(fā)病，MRI顯示中腦萎縮[16]。肝豆?fàn)詈俗冃詾檫z傳性銅代謝障礙引起的肝硬化和腦變性疾病，患者有肝硬化病史，血清銅藍(lán)蛋白顯著降低，可見角膜色素環(huán)K－F環(huán)，雙側(cè)豆?fàn)詈薚2WI呈高信號(hào)改變；少年型亨延頓病以彌漫性腦萎縮為主，頭顱MRI?？梢娢矤詈祟^部和殼核萎縮[8]。

總之，MRI是NBIA患者最重要的影像檢查方法，“虎眼征”是NBIA的特異性征象，SWI幅度圖能更清晰地顯示蒼白球的病變區(qū)域，SWI相位圖不僅能敏感地顯示“虎眼征”，而且可定量測(cè)量蒼白球基底節(jié)區(qū)的鐵沉積。

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