齊志剛，鄔霞，孫黎，陳楠，李坤成

雖然阿爾茨海默病（Alzheimer′s disease，AD）的近記憶功能減退是大多數(shù)患者就診的主要原因，但AD患者的情節(jié)記憶缺陷可能部分源于患者不能注意相關(guān)信息，并忽視無關(guān)信息，這種注意缺陷導(dǎo)致AD患者日常生活困難，并且可能是疾病的早期特征[1]。本次研究初步分析了健康老年人的背側(cè)注意網(wǎng)絡(luò)（dorsal attention network，DAN），旨在為進(jìn)一步用于AD研究奠定基礎(chǔ)。

材料與方法

1.一般資料

選擇本院社區(qū)流行病調(diào)查中的25例健康老年人作為研究對(duì)象，其中男15例，女10例，年齡63～80歲，平均（72.0±1.0）歲。12例受試者有輕度高血壓，所有病例均無腦卒中、精神病、藥物濫用、中重度高血壓、糖尿病等病史。所有受試者均進(jìn)行血液生化、常規(guī)MRI、神經(jīng)心理及神經(jīng)系統(tǒng)?？茩z查。神經(jīng)心理檢查包括簡(jiǎn)易智能量表（mini－mental state examination，MMSE）、臨床癡呆評(píng)定量表（clinical dementia rating，CDR）、Hachinski缺血指數(shù)量表及漢密爾頓抑郁量表。健康老年人MMSE評(píng)分＞28，CDR評(píng)分為0。受試者均簽署知情同意書。

2.MRI掃描

采用Siemens Trio 3.0T磁共振儀，8通道頭線圈。常規(guī)行T1WI、T2WI，排除有腦梗死、腦腫瘤等器質(zhì)性病變的患者。靜息態(tài)fMRI掃描采用梯度回波－平面回波序列（TE 40ms，TR 2000ms，翻轉(zhuǎn)角90°，視野25.6cm×25.6cm，矩陣64×64，掃描28層，層厚4mm，層間距0）。采用三維磁化準(zhǔn)備快速梯度回波序列獲得 T1WI結(jié)構(gòu)像（TE 2.2ms，TR 1900ms，TI 900ms，翻轉(zhuǎn)角9°，視野25.6cm×25.6cm，矩陣224×256，共掃描176層，像素大小1mm×1mm×1mm）。掃描前告知受試者保持閉眼、安靜、清醒狀態(tài)，在下頜兩側(cè)安置海綿墊以固定頭部。頭動(dòng)剔除標(biāo)準(zhǔn)：平移＞1mm，旋轉(zhuǎn)＞1.5°。

3.數(shù)據(jù)后處理

靜息態(tài)fMRI數(shù)據(jù)傳入離線工作站進(jìn)行后處理。

預(yù)處理使用SPM2軟件，首先剔除前5個(gè)時(shí)間點(diǎn)的fMRI數(shù)據(jù)，然后對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行重排，將fMRI數(shù)據(jù)標(biāo)準(zhǔn)化到MNI模板（Montreal Neurological Institute），重采樣體素大小為8mm×8mm×8mm，采用5mm半高全寬的高斯核對(duì)fMRI圖像進(jìn)行空間平滑；對(duì)每個(gè)體素的時(shí)間序列進(jìn)行帶通濾波，帶限范圍為0.01～0.08Hz。

獨(dú)立成分分析（independent component analysis，ICA）使用group ICA for fMRI，處理步驟包括兩次的主成分分析簡(jiǎn)化、ICA分離和重建，重建后的平均空間圖被轉(zhuǎn)化到Z軸用于顯示。參照文獻(xiàn)[2]方法建立DAN模板，模板中每個(gè)功能區(qū)均為半徑5mm的球形，最適合成分即為DAN，單因素t檢驗(yàn)[閾值：FDR（false discovery rate）校正，P＝0.05；最小聚簇：k＝10個(gè)像素，P＜0.01]獲得組分析結(jié)果。

圖1 fMRI獨(dú)立成分分析提取的健康老年人DAN，紅黃色區(qū)域表示網(wǎng)絡(luò)的活性區(qū)域，主要位于雙側(cè)額頂葉、左側(cè)尾狀核和雙側(cè)小腦半球等。

基于體素時(shí)間序列的相關(guān)分析使用SPM2，以文獻(xiàn)[3]中的左側(cè)頂內(nèi)溝（left intraparietal sulcus，L－IPs）活性峰值體素（Tal：X＝－42，Y＝－41，Z＝43）作為種子點(diǎn)，獲得半徑為8mm的球體作為模板，提取該模板內(nèi)的平均時(shí)間序列，與其它腦區(qū)進(jìn)行基于體素的時(shí)間序列相關(guān)分析，獲得成對(duì)區(qū)域的相關(guān)系數(shù)；利用Fisher Z轉(zhuǎn)換改善這些相關(guān)系數(shù)的正態(tài)分布，對(duì)單個(gè)Z值進(jìn)行基于體素的隨機(jī)效應(yīng)t檢驗(yàn)來獲得與L－IPs有顯著連接的腦區(qū)（P＜0.05，多重比較錯(cuò)誤，強(qiáng)度＝10個(gè)體素）。

結(jié) 果

1.常規(guī)MRI檢查

13例受試者雙側(cè)側(cè)腦室旁少許片狀異常信號(hào)提示輕度腦白質(zhì)變性，19例受試者部分腦區(qū)的腦溝裂增寬，但無明顯特異性。

2.靜息態(tài)fMRI檢查

健康老年人DAN包括以下區(qū)域（圖1）：①前額葉，包括雙側(cè)背外側(cè)前額葉[BA（Brodmann area）9、46]、雙側(cè)額葉眼區(qū)（BA8）、雙側(cè)運(yùn)動(dòng)前回（BA6）、左側(cè)額葉內(nèi)側(cè)回（BA8）及眶額皮層（BA11）；②雙側(cè)頂內(nèi)溝（BA7、40）；③雙側(cè)顳葉外側(cè)皮層（右側(cè)BA20，左側(cè)BA37）；④右側(cè)后扣帶回（BA31）；⑤左側(cè)尾狀核；⑥左側(cè)島葉／腹外側(cè)前額葉；⑦雙側(cè)小腦半球后葉下半月小葉。健康老年人DAN腦區(qū)分布在雙側(cè)半球，其活性簇中活性最高體素的Talairach坐標(biāo)見表1。

表1 獨(dú)立成分分析顯示健康老年人DAN組成腦區(qū)坐標(biāo)

基于體素時(shí)間序列的相關(guān)分析以L－IPs為興趣區(qū)，獲得與L－IPs有顯著連接的腦區(qū)（圖2）：①雙側(cè)頂下小葉（BA40）；②雙側(cè)額中回（BA10、46）；③左側(cè)中央前回（BA6）；④雙側(cè)扣帶回（左側(cè) BA24，右側(cè)BA24、31）；⑤右側(cè)丘腦；⑥左側(cè)小腦半球后葉山坡。健康老年人與L－IPs有顯著性連接活性簇中活性最高體素的Talairach坐標(biāo)見表2。

表2 健康老年人與L－IPs有顯著性功能連接的腦區(qū)坐標(biāo)

討 論

圖2 fMRI基于體素的相關(guān)分析顯示，健康老年人與L－IPs有顯著性功能連接的腦區(qū)，圖上紅黃色區(qū)域表示連接活性區(qū)域，主要位于雙側(cè)額頂葉、右側(cè)丘腦和左側(cè)小腦半球。

已經(jīng)有多篇任務(wù)驅(qū)動(dòng)fMRI研究報(bào)道了人腦的注意功能[4]，但是利用靜息態(tài)fMRI進(jìn)行研究的報(bào)道較少[5]。靜息態(tài)fMRI對(duì)于腦活性的研究是基于空間不同腦區(qū)神經(jīng)元的血氧水平依賴信號(hào)的低頻振蕩（＜0.08Hz）在時(shí)間上的同步性，在此基礎(chǔ)上獲得的大范圍腦活性網(wǎng)絡(luò)可以從整體上反映腦功能改變，從而可以從全腦的角度研究多個(gè)腦區(qū)的活性及其在高級(jí)認(rèn)知功能中的協(xié)同作用。

1.注意網(wǎng)絡(luò)的研究意義

注意是意識(shí)的選擇活動(dòng)，代表認(rèn)知加工的最初環(huán)節(jié)。研究顯示AD早期階段已出現(xiàn)注意缺陷，早于語言及視空間功能障礙[1]，但是相對(duì)于記憶障礙，注意過程缺陷常不易被覺察，可以認(rèn)為研究注意功能障礙在發(fā)現(xiàn)AD早期征象方面更有意義，這也是本次研究的出發(fā)點(diǎn)。

2.背側(cè)注意網(wǎng)絡(luò)的空間構(gòu)成

通過相同的注意網(wǎng)絡(luò)測(cè)試任務(wù)，F(xiàn)an等[6]利用事件相關(guān)fMRI呈現(xiàn)了人腦的警醒、定向和執(zhí)行控制網(wǎng)絡(luò)，其中定向網(wǎng)絡(luò)分為下行反饋和上行反饋，下行反饋由額葉眼區(qū)和頂內(nèi)溝組成的DAN負(fù)責(zé)。隨著靜息態(tài)fMRI的應(yīng)用，F(xiàn)ox等[3]以頂內(nèi)溝和額葉眼區(qū)作為興趣區(qū)進(jìn)行功能連接分析，Mantini等[2]利用ICA，結(jié)果都得到類似任務(wù)狀態(tài)下的DAN。本研究利用ICA提取的DAN主要由額頂葉、后扣帶回、頂內(nèi)溝、顳葉外側(cè)皮層、島葉／腹外側(cè)前額葉構(gòu)成，可以看出DAN包括的腦區(qū)不僅限于頂內(nèi)溝和額葉眼區(qū)，還包括運(yùn)動(dòng)前回和顳葉新皮層，這與近來的報(bào)道相一致[7]。值得一提的是健康老年人DAN包括小腦半球區(qū)域。最近有文獻(xiàn)報(bào)道，小腦半球除了具有運(yùn)動(dòng)協(xié)調(diào)功能外，還廣泛參與認(rèn)知情感調(diào)節(jié)，特別在執(zhí)行、學(xué)習(xí)和記憶、情感、注意等方面起重要作用[8]。一項(xiàng)視空間記憶引導(dǎo)眼球掃視的研究亦證實(shí)了小腦半球的激活[9]。小腦半球參與DAN構(gòu)成，說明小腦半球損傷會(huì)導(dǎo)致定向網(wǎng)絡(luò)的活性受損。

3.頂內(nèi)溝在注意功能中的意義

頂內(nèi)溝屬于后頂葉的組成，其主要功能是編碼視覺注意的空間位點(diǎn)和轉(zhuǎn)移空間注意[10]，頂葉與視空間任務(wù)密切相關(guān)，當(dāng)注意的物體位置發(fā)生變化時(shí)，可引起雙側(cè)頂上皮層的強(qiáng)激活[11]。單側(cè)后頂葉損傷可導(dǎo)致不能引導(dǎo)視覺注意到損傷對(duì)側(cè)空間。最近的一項(xiàng)關(guān)于視覺注意任務(wù)的研究中，對(duì)類人猿的頂葉及額葉同時(shí)侵入性記錄研究，顯示額葉在任務(wù)中更多是自上而下的內(nèi)源性方面起作用，而頂葉可能反映了自下而上的外在性的注意控制[12]。以經(jīng)典的L－IPs坐標(biāo)為種子點(diǎn)的功能連接分析顯示，DAN組成腦區(qū)與L－IPs均存在顯著性功能連接，這也從某種程度上說明了頂內(nèi)溝在DAN中的關(guān)鍵作用。

本文利用兩種靜息態(tài)fMRI數(shù)據(jù)分析手段來研究DAN。ICA是一種純粹基于數(shù)據(jù)的后處理方法，不需要先驗(yàn)的解剖學(xué)知識(shí)來設(shè)定興趣區(qū)，而是通過復(fù)雜運(yùn)算將數(shù)據(jù)分解成多個(gè)在統(tǒng)計(jì)學(xué)意義上相互獨(dú)立的成分。這些被稱為獨(dú)立成分的功能網(wǎng)絡(luò)在生理狀態(tài)下是緊密聯(lián)系的，分析單個(gè)網(wǎng)絡(luò)會(huì)忽略多個(gè)網(wǎng)絡(luò)之間的相關(guān)性，這對(duì)于病理狀態(tài)的分析是不夠的。功能連接是分析興趣區(qū)所有體素平均時(shí)間序列與全腦遠(yuǎn)隔部位體素時(shí)間序列之間的相關(guān)性，需要先驗(yàn)的解剖學(xué)基礎(chǔ)來設(shè)定感興趣區(qū)，可能會(huì)帶來人為選擇的偏倚。通過ICA獲得種子點(diǎn)，進(jìn)而分析該種子點(diǎn)的全腦功能連接，可以將這兩種分析手段有效結(jié)合起來。

本研究用兩種后處理手段來解析健康老年人DAN，得到了較為穩(wěn)定的結(jié)果，為進(jìn)一步研究認(rèn)知損傷患者的注意功能奠定了基礎(chǔ)。

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