闞 曉 李 曄 孫 潔 潘家超 鄭昭敏 彭 敏

肝臟損傷往往引起腸黏膜受損，使腸道菌群失調(diào)，并可造成內(nèi)毒素血癥。研究發(fā)現(xiàn)，肝硬化患者內(nèi)毒素血癥的發(fā)生率高達58%～100%[1]。射頻消融術(shù)（radiofrequency ablation，RFA）已被廣泛應(yīng)用于肝細胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC）的治療，在獲得肯定療效的同時，學(xué)者們也已注意到RFA本身對肝臟的損傷作用，以及由此引起的機體腸道菌群失調(diào)及內(nèi)毒素血癥問題。應(yīng)用乳果糖治療調(diào)節(jié)腸道菌群能減少內(nèi)毒素的吸收。我們觀察了乳果糖治療HCC患者在RFA術(shù)前后肝功能及內(nèi)毒素的變化。

資料與方法

一、研究對象 2011年3月至2012年5月于我院住院的HCC患者132例，男107例，女25例，年齡30～76歲，平均年齡51.7歲。診斷符合2009年《原發(fā)性肝癌規(guī)范化診療專家共識》[2]的臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)。入選標(biāo)準(zhǔn)：無大血管浸潤或肝外轉(zhuǎn)移，在B超下每個病灶均能檢測到血流，均無門靜脈癌栓或肝外轉(zhuǎn)移，腫瘤直徑≤6cm，腫瘤結(jié)節(jié)≤3個，凝血功能基本正常。隨機將患者分為兩組，治療組70例，其中Child-Pugh A級54例，Child-Pugh B級16例，BCLC分期為B期51例，C期19例；對照組62例，其中Child-Pugh A級51例，Child-Pugh B級11例，BCLC分期為B期44例，C期18例。兩組在性別、年齡、Child-Pugh分級、BCLC分期及HCC類型等方面差異均無顯著性。

二、治療方法 所有患者簽署知情同意書。使用美國瑞達公司生產(chǎn)的RF1500X射頻消融系統(tǒng)，采用460KHz單極向射頻發(fā)生器和單極或多極針，直徑14～17G，長度10～25cm，最大消融直徑為7.0cm。彩超定位，常規(guī)消毒皮膚，鋪無菌洞巾，2%利多卡因局部麻醉穿刺點。在超聲定位下將射頻刀置于瘤體底部（距腫瘤邊緣0.5cm），以150w功率持續(xù)消融。依據(jù)腫瘤體積決定射頻治療時間，即：⑴對瘤體直徑≤2cm者，治療時間為5～8min；⑵對瘤體直徑為2cm～3cm者，治療時間為8～10min；⑶對瘤體直徑在3cm～5cm者，治療時間為10～15min。根據(jù)瘤體氣化面積，適當(dāng)增加消融時間，使消融面積適當(dāng)覆蓋并向外擴張1～2mm。對于一次消融不能覆蓋的，則移位穿刺點，重復(fù)手術(shù)，直至腫瘤全部被消融。術(shù)后送患者至ICU觀察。兩組患者均給予常規(guī)的保肝、降酶、退黃和抗病毒等綜合治療。治療組在術(shù)前1天開始給予乳果糖溶液（北京韓美藥品有限公司）10ml口服，3次/d，介入術(shù)1周后停止服用。

三、觀察指標(biāo) 采用免疫比濁法檢測C反應(yīng)蛋白（C reaction protein，CRP）（儀器為 Modularp.800，試劑盒由德國羅氏診斷有限公司提供）；采用免疫發(fā)光法定量檢測降鈣素原（procaicltonin，PCT，德國BRAHMS公司定量檢測試劑盒）；使用全自動生化儀檢測谷丙轉(zhuǎn)氨酶（alanine aminotransferase，ALT）、谷草轉(zhuǎn)氨酶（aspartate transaminase，AST）和甲胎蛋白（alpha fetoprotein，AFP，Ci8200，美國雅培公司）。

四、統(tǒng)計學(xué)處理 應(yīng)用SPSS16.0軟件進行統(tǒng)計學(xué)處理。計量資料以±s表示，用t檢驗；計數(shù)資料比較采用x2檢驗，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

結(jié) 果

一、射頻消融治療前后1周兩組患者肝功能的變化 見表1。

表1 RFA治療前后兩組患者肝功能（±s）的變化

表1 RFA治療前后兩組患者肝功能（±s）的變化

與治療前比，①P<0.05；②P<0.01

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二、HCC患者RFA前后內(nèi)毒素含量變化 見表2。兩組在治療后3天外周血CRP和PCT含量差異有顯著性（P<0.05）；兩組在治療后1周外周血CRP和PCT含量差異有顯著性（P<0.05）。

表2 治療前后患者CRP和PCT變化（±s）的比較

表2 治療前后患者CRP和PCT變化（±s）的比較

與對照組比，①P<0.05

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討 論

RFA是用一定頻率的射頻電流使癌組織周圍產(chǎn)生帶電粒子高速震蕩而產(chǎn)熱，誘發(fā)凝固性壞死，使壞死灶周圍產(chǎn)生局限性炎性反應(yīng)[3]，滅活腫瘤組織。RFA具有實時監(jiān)測、安全微創(chuàng)、見效快、局部治療效果好、并發(fā)癥少、可重復(fù)多次治療等優(yōu)點[4]，目前已成為治療HCC的主要措施。研究表明RFA治療患者生存率明顯提高[5]。但是，HCC患者在RFA后可使肝功能進一步受損，腸道菌群失調(diào)，內(nèi)毒素升高。

CRP是一種炎癥反應(yīng)性蛋白，在炎癥反應(yīng)時顯著增高，是反映炎癥反應(yīng)存在及活動的重要指標(biāo)，CRP參與了炎癥反應(yīng)的發(fā)生發(fā)展[6]。PCT是降鈣素的前體物質(zhì)，在細菌感染后，細菌內(nèi)毒素和炎性細胞因子（如TNF、白細胞介素6）均可誘導(dǎo)PCT產(chǎn)生[7]。檢測PCT可用于細菌與非細菌感染的鑒別診斷[8]。PCT對嚴(yán)重感染或敗血癥的診斷敏感性、特異性、陽性預(yù)測值和陰性預(yù)測值均優(yōu)于白細胞計數(shù)和CRP[9]。隨著分子生物學(xué)的研究進展，我們已經(jīng)認識到內(nèi)毒素及細胞因子在肝病中的地位[10]。肝硬化、HCC患者腸黏膜屏障被破壞、腸通透性增加，同時因低蛋白、免疫功能低下、腸微絨毛受損、腸道清除毒素能力減弱等因素，導(dǎo)致有害菌過度生長，形成菌群失調(diào)及內(nèi)毒素血癥[11]。內(nèi)毒素通過門體循環(huán)短路進入體循環(huán)，使內(nèi)毒素逃逸Kupffer細胞的吞噬與清除，使內(nèi)毒素血癥加重；腸通透性增加與內(nèi)毒素血癥互為因果，形成惡性循環(huán)。姜秀虹[12]等研究發(fā)現(xiàn)，肝癌和肝硬化患者血漿PCT水平高于正常。

乳果糖是一種合成的雙糖，其作用機制為:（1）促進雙歧桿菌增殖，生成乳酸和醋酸，酸化腸道環(huán)境，抑制有害菌生長，促進內(nèi)毒素的排泄，使血漿內(nèi)毒素水平下降[13]；（2）乳果糖在小腸內(nèi)不被吸收，滲透性使水和電解質(zhì)保留于腸腔，產(chǎn)生導(dǎo)瀉作用，從而促進腸道內(nèi)毒素的排泄;（3）減少致病菌對腸黏膜的損傷，增加腸黏膜的完整性，降低腸黏膜通透性；（4）通過促進有益菌的生長，增加腸道B族維生素的產(chǎn)生，促進腸黏膜的修復(fù)[14]。還有學(xué)者認為乳果糖可間接刺激機體免疫系統(tǒng)分泌sIgA，增加腸道局部免疫力[15]。腸道屏障在維護肝功能中扮演著重要角色[16]。王志等人研究發(fā)現(xiàn)，大鼠燙傷后，乳果糖能夠減輕內(nèi)毒素血癥及IL-18mRNA的過度表達，對肺、肝、腎等內(nèi)臟器官的損害起到了保護作用[17]。

本文應(yīng)用乳果糖治療肝癌患者，其CRP和PCT水平與介入治療前比，變化不明顯（P>0.05），而未應(yīng)用乳果糖組患者則CRP和PCT升高，說明RFA術(shù)后對肝臟的損傷作用還包括腸道菌群失調(diào)引起的內(nèi)毒素對肝臟的損害。我們不但要注重對肝臟的保護，同時還要兼顧腸道菌群的維護。

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