張曉陽 王志峰 張向陽 (新疆醫(yī)科大學(xué)第五附屬醫(yī)院老年病/高血壓科，新疆 烏魯木齊 8300)

心房顫動(dòng)(AF)是老年人最常見的心律失常之一〔1〕，國內(nèi)外研究表明60～80歲AF患病率為1.3% ～15%，且高血壓是老年人 AF 的主要病因之一〔2～4〕。Hylek 等〔5〕研究顯示老年人AF并發(fā)腦卒中的病死率達(dá)到24%，且存活的患者多遺留有身體殘疾。已有研究顯示AF的發(fā)生與心房重構(gòu)有關(guān)，然而心房重構(gòu)的發(fā)生與炎癥反應(yīng)以及腎素血管緊張素醛固酮系統(tǒng)(RAAS)有著非常密切聯(lián)系〔6〕。本研究旨在通過觀察替米沙坦對老年高血壓伴陣發(fā)性AF患者左心房內(nèi)徑(LAD)、血清超敏C反應(yīng)蛋白(hs-CRP)及AF復(fù)發(fā)影響，以探討其預(yù)防老年高血壓患者AF的可能機(jī)制。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 2009年1月至2011年1月我院老年病科門診和住院收治的1～2級高血壓合并陣發(fā)性AF(陣發(fā)性AF頻繁發(fā)作，每年發(fā)作＞6次)患者98例。均符合陣發(fā)性AF的診斷標(biāo)準(zhǔn)及2009中國高血壓防治指南分類標(biāo)準(zhǔn)，均為正常心功能。隨機(jī)分成替米沙坦組(治療組)49例，其中男24例，女25例，平均年齡(65±4)歲，苯磺酸氨氯地平組(對照組)49例，其中男26例，女23例，平均年齡(67±6)歲。排除標(biāo)準(zhǔn):繼發(fā)性高血壓;心臟瓣膜性疾病;甲狀腺功能亢進(jìn)癥;冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病;離子紊亂;糖代謝紊亂;病態(tài)竇房結(jié)綜合征;Ⅱ°及Ⅱ°以上房室傳導(dǎo)阻滯;合并嚴(yán)重的腎臟、肝臟疾病、全身各種惡性腫瘤、嚴(yán)重感染、慢性阻塞性肺疾病以及腦部疾病;心電圖、心臟彩超輔助檢查有其他心臟疾病者。92例完成12個(gè)月的隨訪，其中對照組失訪2例(因踝部水腫)，失訪率4.1%，治療組失訪4例(1例因刺激性咳嗽加重、1例皮疹、2例因去異地)，失訪率8.2%。兩組性別、年齡以及治療前、治療后心率等均無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P＞0.05)，具有可比性。見表1。

表1 兩組治療前后患者臨床資料的比較(±s)

表1 兩組治療前后患者臨床資料的比較(±s)

組別 n 年齡(歲)性別(男/女，n)HR(次/min)治療前 治療后 t值 P值治療組45 65±4 22/23 73±5 72±4 -1.927 0.074對照組 47 67±6 25/22 71±6 76±3 -1.974 0.061 t/χ2 值 -1.18 0.223 -1.256 -1.193 P值0.143 0.601 0.134 0.148

1.2 研究方法 治療組服用替米沙坦40～80 mg(商品名:美卡素，上海勃林格殷格翰藥業(yè)有限公司生產(chǎn)，國藥準(zhǔn)字批準(zhǔn)文號:H20040100)。對照組服用苯磺酸氨氯地平2.5～5 mg(商品名:絡(luò)活喜，輝瑞制藥有限公司生產(chǎn)，批號:85805056)，兩組均同時(shí)服用抗血小板聚集藥物。根據(jù)血壓測量的情況，必要時(shí)兩組均可加用氫氯噻嗪片12.5 mg，1次/d，口服，分別治療12個(gè)月。在納入研究前2 w，所有患者均未使用過各類腎素-血管緊張素系統(tǒng)抑制劑、影響心臟傳導(dǎo)及電活動(dòng)的藥物。每4 w進(jìn)行1次隨訪，同時(shí)在治療前、治療12個(gè)月后均進(jìn)行常規(guī)心電圖、心臟彩超、hs-CRP、肝腎功能、血清葡萄糖、血脂分析、電解質(zhì)檢查。兩組患者的性別、年齡以及治療前、治療后的血壓(BP)、心率(HR)等比較顯示，均未達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，具有可比性。

1.2.1 超聲心動(dòng)圖檢測 采用德國GH vivid 7 Pro多功能彩色多普勒診斷系統(tǒng)，探頭3.5 Hz，對所有患者在治療前、治療后12個(gè)月后進(jìn)行:測量舒張末期室間隔厚度、左心室后壁厚度、左心室舒張末內(nèi)徑、LAD、左心室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)。每個(gè)數(shù)據(jù)測量3次，取其平均值。

1.2.2 hs-CRP的檢驗(yàn)方法 患者清晨空腹采靜脈血3 ml，2 500 r/min離心10 min，分離血清，-20℃冰箱保存待測。用免疫速率散射比濁法測定hs-CRP的含量。

2 結(jié)果

2.1 兩組治療前、治療后HR、BP差值及治療前后各LAD、hs-CRP的比較 治療組與對照組相比，治療前、治療后HR、收縮壓(SBP)和舒張壓(DBP)的差值無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05);LAD及hs-CRP的差值有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P＜0.001)。見表2。

表2 兩組治療前、治療后HR、BP差值的比較(±s)

表2 兩組治療前、治療后HR、BP差值的比較(±s)

組別 n HR(次/min)SBP(mmHg)DBP(mmHg)hs-CRP(mol/L)LAD(cm)治療組45 2.3±1.3 17.4±3.8 14.1±1.9 2.00±0.72 0.54±0.13對照組47 2.3±4.8 17.6±4.7 12.9±1.8 0.15±0.58 0.11±0.03 t/P值 0.041/0.702 0.723/0.712 1.021/0.243 11.365/＜0.00117.344/＜0.001

2.2 兩組AF發(fā)生率的比較 對照組32例發(fā)生AF，占68.08%;治療組15例發(fā)生AF，占33.33%，兩組有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=6.903，P ＜0.05)。

3 討論

最近研究結(jié)果提示，AF發(fā)作頻率隨著LAD的增大明顯增高〔7〕。另現(xiàn)有研究表明:有炎癥機(jī)制參與AF的發(fā)生、發(fā)展過程〔8，9〕。

血漿中hs-CRP升高標(biāo)志著體內(nèi)處于一種炎癥狀態(tài)，升高的hs-CRP水平減少了一氧化氮(NO)的生成，抑制血管新生，從而使心房肌細(xì)胞壞死及纖維化。炎癥改變存在AF患者的心房組織中。心房心肌細(xì)胞和間質(zhì)炎癥過程能直接影響細(xì)胞跨膜電位，使其不穩(wěn)定。再有，hs-CRP還能特異地結(jié)合磷脂酰膽堿，使肌纖維膜小囊泡上鈣鈉交換得到抑制，從而影響細(xì)胞膜功能，導(dǎo)致發(fā)生心律失常。

在AF的發(fā)生和維持過程中，作用重大的有RAAS，其可能機(jī)制為:①影響AF心房的結(jié)構(gòu)重構(gòu)，從而引起心房組織纖維化。②參與心房的電重構(gòu)，使心房肌細(xì)胞肌漿網(wǎng)鈣釋放和細(xì)胞外鈣攝取增加，進(jìn)而加重房顫心房肌細(xì)胞鈣超載。替米沙坦是一種新型ARB，由AT1受體介導(dǎo)的血管緊張素Ⅱ的生物學(xué)活性被其直接在受體水平阻斷。進(jìn)而影響心房的結(jié)構(gòu)重構(gòu)和電重構(gòu)，特別是拮抗神經(jīng)內(nèi)分泌的過度激活，甚至可延緩逆轉(zhuǎn)心房重構(gòu)，進(jìn)而起到預(yù)防AF發(fā)生的作用，減少陣發(fā)性AF的發(fā)作次數(shù)。

本研究結(jié)果與國內(nèi)外臨床研究結(jié)果一致〔10，11〕。替米沙坦預(yù)防AF發(fā)生的有效性，是通過控制血壓以外的其他機(jī)制而發(fā)揮其作用的。替米沙坦作為一種新型的作用更強(qiáng)的血管緊張素Ⅱ受體1阻滯劑，可使RAAS的激活、炎癥介質(zhì)的產(chǎn)生得到抑制，在防止心房重構(gòu)及AF反復(fù)發(fā)作有更好的療效〔12，13〕。

在RAAS及炎癥因子影響下，心房肌刺激白細(xì)胞介素(IL)-6及hs-CRP合成，IL-6和hs-CRP既可作為心房肌炎癥損傷指標(biāo)，參與凋亡細(xì)胞的清除，減少心房肌細(xì)胞，從而使間質(zhì)纖維化加重，還對心房肌細(xì)胞的興奮收縮耦聯(lián)及心臟傳導(dǎo)有影響，同時(shí)還使膜電位的變化直接受到影響〔14〕，進(jìn)而導(dǎo)致減少心房肌細(xì)胞膜鈣(Ca2+)通道激活及下調(diào)Ca2+通道表達(dá)，Ca2+電流密度在心房水平下降，從而縮短動(dòng)作電位時(shí)程及不應(yīng)期，促進(jìn)功能性折返的形成，引起AF。替米沙坦阻斷RAAS，使心房間質(zhì)纖維化得到抑制;使交感神經(jīng)活性降低，使黏附分子、炎癥因子的表達(dá)受到抑制;替米沙坦具有的部分PPARγ激動(dòng)劑作用也可能參與其中。這是減少AF復(fù)發(fā)率的原因之一。

在預(yù)防老年高血壓患者AF的發(fā)生、LAD的縮小、hs-CRP水平的降低方面替米沙坦有一定的臨床價(jià)值。新型的ARB替米沙坦能有效降低BP，同時(shí)能有效預(yù)防PAF的發(fā)生，為臨床上藥物治療PAF提供了一種新的治療觀念，即治療AF時(shí)聯(lián)合非經(jīng)典抗心律失常藥物，也可能是一種更為合理、有效的方法。

1 老年人心房顫動(dòng)診治中國專家建議(2011)〔J〕.中國老年醫(yī)學(xué)雜志，2011;30(11):894-908.

2 Heeringa J，van der Kuip D，Hofman A，et al.Prevalence，incidence and lifetime risk of atrial fibrillation:the Rotterdam study〔J〕.Eur Heart J，2006;27:949-53.

3 Naccarelli G，Varker H，Lin J，et al.Increasing prevalence of atrial fibrillation and flutter in the United States〔J〕.Am J Cardiol，2009;104:1534-9.

4 周自強(qiáng)，胡大一，陳 捷，等.中國心房顫動(dòng)現(xiàn)狀的流行病學(xué)研究〔J〕. 中華內(nèi)科雜志，2004;43:491-4.

5 Hylek E，Go A，Chang Y，et al.Effect of intensity of oral anticoagulation on stroke severity and mortality in atrial fibrillation〔J〕.N Eng J Med，2003;349:1019-26.

6 Aviles RT，Martin PO，Apperson HC，et al.Inflammation as a risk factor for atrial fibrillation〔J〕.Circulation，2003;108(24):3006-10.

7 霍建宏，張文兵.老年高血壓患者脈壓與左房構(gòu)型改變的相關(guān)研究〔J〕.中國現(xiàn)代醫(yī)學(xué)雜志，2004;14(22):128-9.

8 Chung MK，Martin DO，Sprecher D，et al.C-reactive protein elevation in patients with atrial arrhythmias:inflammatory mechanisms and persistence of atrial fibrillation〔J〕.Circulation，2001;104:2886-91.

9 Boos CJ，Anderson RA，Lip GY.Is atrial fibrillation an inflammatory disorder〔J〕?Eur Heart，2006;27:136-9.

10 戚文航.血管緊張素受體拮抗劑與心房顫動(dòng)〔J〕.中華心血管病雜志，2004;32(11):1042-3.

11 Hideko N，Koickiro K，Hidenori U，et al.Angiotensin II antagonist prevents electrical remodeling in atrial fibrillation〔J〕.Circulation，2000;101:2612-7.

12 Dernellis JM，Paneratou MP.Relationship between C-reactive protein concentrations during glucocorticoid therapy and recurrent atrial fibrillation〔J〕.Eur Heart J，2004;25(13)，1100-107.

13 Maggioni AP，Latini R，Carson PE，et al.Valsartan reduces the incidence of artial fibrillation in patients with heart failure:result from the Valsartan heart failure trial〔J〕.Am Heart J，2005;149(3):548.

14 Wijffels MC，Kirchof CJ，Dorland R，et aL.Atrial fibrillation begets atrial fibrillation:a study in awake chronically instrumented goats〔J〕.Circulation，1995;92:1954-68.