楊 雪 YANG Xue

于 寧 YU Ning

李 翔 LI Xiang

卵巢癌是目前早期診斷率低而死亡率最高的婦科腫瘤。腫瘤細胞減滅術(shù)加以鉑類和（或）紫杉醇為主的化療是晚期卵巢癌的基本治療模式。然而由于確診時75%～80%的卵巢癌患者已屬于晚期，腫瘤大且多發(fā)腹腔內(nèi)多種組織器官廣泛種植和遠處轉(zhuǎn)移，難以進行手術(shù)治療[1]。隨著治療方法的不斷改進，對此類患者術(shù)前給予1～3個療程以鉑類和（或）紫杉醇為主的化療，可為手術(shù)創(chuàng)造有利條件，提高化療后腫瘤細胞減滅術(shù)的切除率，從而改善患者預后。如何準確評價新輔助化療的早期療效是該領(lǐng)域的研究熱點之一。本研究旨在探討經(jīng)陰道彩色多普勒血流顯像（TV-CDFI）與血清CA125聯(lián)合檢測評價卵巢癌新輔助化療療效的價值。

1 資料與方法

1.1 研究對象 2010-03～2011-10青島大學醫(yī)學院附屬醫(yī)院收治60例卵巢癌患者，均為女性，均于化療前經(jīng)超聲、CT、胸水和腹水細胞學檢查、穿刺活檢組織學證實為卵巢癌，納入標準：病理學分期為Ⅲ、Ⅳ期，患者全身狀況能耐受手術(shù)和化療，以前未接受過相關(guān)治療?；颊吣挲g30～69歲，中位年齡53歲；Ⅲ期44例，Ⅳ期16例。全部患者均行以鉑類和紫杉醇為主的化療，1～3周期后復查超聲。

1.2 儀器與方法 采用GE Logiq 9彩色多普勒超聲診斷儀，E8C型號探頭，探頭頻率4～9 MHz，超聲檢查時先確定原發(fā)灶的最大切面，并測量腫塊原發(fā)灶體積（長×寬×厚×0.52），記錄腫瘤的形態(tài)、邊緣、數(shù)目、回聲特征，腫瘤內(nèi)部血流信號的形態(tài)、分布、最大血流速度（Vmax）及阻力指數(shù)（RI），然后疊加彩色多普勒，探查低速血流要求壁濾波50～100 Hz，低脈沖重復頻率為1000 Hz左右。在噪聲信號調(diào)至最小時取血管最豐富的斷面進行彩色多普勒血流信號分析，測量血流參數(shù)時調(diào)整聲束與血流入射夾角＜60°，測量3次取平均值。常規(guī)經(jīng)腹測量胸、腹水量。

1.3 化療方案 主要為PT方案：順鉑（商品名諾欣，江蘇豪森藥業(yè)有限公司，批號100101）75 mg/m2，紫杉醇（商品名福王，揚子江藥業(yè)集團有限公司，批號10010801）135 mg/m2，采用腹腔+靜脈聯(lián)合化療，每3周為一周期，共完成2～3個周期，不超過3個周期。部分不能應用腹腔化療者（PS評分較差者）采用紫杉醇135 mg/m2聯(lián)合卡鉑（批號9110102ES，江蘇恒瑞醫(yī)藥公司），曲線下面積（AUC）=4～5靜脈化療。

1.4 新輔助化療的適應證 絕對適應證[2]：①臨床Ⅳ期（不包括胸腔積液）；②估計重量＞1 g的轉(zhuǎn)移病灶由于轉(zhuǎn)移的部位特殊（如轉(zhuǎn)移至肝門、腸系膜上動脈）而無法達到完全減瘤者。相對適應證：①彌漫性腹膜轉(zhuǎn)移（重量＞100 g）；②估計轉(zhuǎn)移病變總重量超過1000 g；③有大的塊狀腹膜轉(zhuǎn)移灶（重量＞10 g）；④大量腹水（＞5 L）；⑤WHO體能狀況達2、3級。滿足以上2條即可行新輔助化療。

1.5 血清CA125檢測 新輔助化療前后分別抽取靜脈血，采用微粒子捕捉免疫發(fā)光技術(shù)（MEIX）測定血清CA125水平。以CA125水平下降＞50%判定為有效。

1.6 評估標準 根據(jù)術(shù)前超聲檢查結(jié)果及術(shù)后病理結(jié)果進行評定，采用WHO實體腫瘤化療療效評定標準[3]：完全緩解（CR）：腫瘤完全消失；部分緩解（PR）：腫塊縮小50%以上；無變化（SD）：腫瘤體積無變化；進展（PD）：腫塊體積增大或有新病灶出現(xiàn)。以CR+PR為有效。

1.7 統(tǒng)計學方法 采用SPSS 13.0軟件，化療前后原發(fā)灶體積及血流參數(shù)變化變化比較采用配對t檢驗，TV-CDFI、CA-125及二者聯(lián)合對卵巢癌新輔助化療療效的診斷效能比較采用χ2檢驗，術(shù)前超聲測量的殘余癌最大直徑與病理殘余癌最大直徑的相關(guān)性采用Pearson相關(guān)分析，P＜0.05表示差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 病理檢查結(jié)果 大體見卵巢腫塊質(zhì)地變軟，體積縮小、甚至消失。鏡下見化療前卵巢癌組織中腫瘤細胞豐富；化療后，化療有效者卵巢癌組織中腫瘤細胞明顯退變，可見凋亡細胞及壞死組織，腫瘤組織纖維化。

2.2 新輔助化療前后原發(fā)灶體積變化及血供變化 與化療前比較，新輔助化療后超聲測量原發(fā)灶體積明顯縮小、Vmax顯著降低、RI顯著升高，差異有統(tǒng)計學意義（t=4.210、3.256、3.398, P＜0.01），見表 1。

表1 新輔助化療前后超聲測量卵巢原發(fā)灶大小及血流參數(shù)變化

2.3 TV-CDFI診斷結(jié)果 術(shù)后病理證實化療有效52例，TV-CDFI診斷陽性52例，其中真陽性44例，敏感性為84.6%（44/52），假陽性8例；無效8例，TV-CDFI診斷8例，其中真陰性7例，特異性為87.5%（7/8）。

2.4 血清CA125檢測結(jié)果 52例化療有效者中，36例表現(xiàn)為不同程度的CA125明顯降低，敏感性為69.2%（36/52）。無效8例中，CA125真陰性6例，特異性為75.0%（6/8），CA125多為輕度降低。

2.5 TV-CDFI聯(lián)合血清CA125評價卵巢癌新輔助化療療效的效能 TV-CDFI聯(lián)合血清CA125檢測，診斷真陽性47例，其敏感性為90.0%，診斷準確率亦提高到90.8%，較單獨應用顯著提高，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），見表 2。

表2 TV-CDFI、CA125及二者聯(lián)合檢測對卵巢癌新輔助化療的診斷效能（%）

2.6 手術(shù)指導 本組58例初診時原發(fā)灶較大，體積約為（350.45±316.66）cm3，盆腔外轉(zhuǎn)移，不具備手術(shù)條件。行新輔助化療后，體積縮小為（203.11±194.53）cm3，均獲得手術(shù)機會。術(shù)前超聲測量的殘余癌最大直徑與病理殘余癌最大直徑呈顯著正相關(guān)（r=0.879, P＜0.01）見圖1。

圖1 A.化療前，腫塊體積較大，內(nèi)部血流信號豐富，RI=0.23；B.化療后，腫塊體積縮小，血流豐富程度降低，RI=0.41

3 討論

卵巢癌的常規(guī)治療方式是最大限度的腫瘤細胞減滅術(shù)及術(shù)后輔助化療，由于晚期卵巢癌具有易廣泛盆腹腔轉(zhuǎn)移、病灶固定及周圍組織嚴重受侵等特點，直接行手術(shù)治療往往困難較大且并發(fā)癥多，很難達到理想的減瘤術(shù)效果。新輔助化療可使腫瘤縮小、松動，腹水減少，消除遠處轉(zhuǎn)移灶，降低腫瘤分期，從而增加手術(shù)的可行性[4]。

因新輔助化療的方式、療程和化療藥物不同，患者對化療藥物的敏感程度不同，需要對新輔助化療療效進行評估，早期判斷新輔助化療療效有利于發(fā)現(xiàn)對治療無反應的頑固性腫瘤，及時調(diào)整治療方案，減少化療藥物的毒副作用，改善患者預后。同時，對術(shù)前新輔助化療后殘留腫瘤范圍的準確判斷，為新輔助化療后腫瘤細胞減滅術(shù)的實施時機提供依據(jù)[5]。病理檢查是判斷化療療效的“金標準”，但它是在新輔助化療結(jié)束后的評估，不能用于早期調(diào)整治療方案。

療效評估常建立在瘤體形態(tài)學變化的基礎(chǔ)上。準確測量腫瘤大小的改變是評估新輔助化療療效的先決條件。Qayyum等[6]對比了超聲、CT與MRI測量的腫瘤大小，并與術(shù)后病理標本大小對照，認為超聲是最準確實用的評估方法。本研究應用4～9 MHz經(jīng)陰探頭，提高了儀器分辨率，能清晰地確定腫瘤的邊界，精確地測量腫瘤的大小。

本組達病理完全緩解的6例患者中，5例超聲診斷明確，1例超聲診斷為殘余癌，其原因可能為原發(fā)腫瘤部位癌組織變性壞死，大量纖維組織增生，淋巴細胞彌漫浸潤，肉芽腫形成所致圖像改變。本研究化療后術(shù)前超聲與術(shù)后病理測量殘余癌大小呈顯著正相關(guān)（r=0.879, P＜0.01），超聲總有效率與病理結(jié)果基本符合，為臨床客觀評估化療療效、優(yōu)化手術(shù)方式、避免無效化療提供了可靠的依據(jù)。本研究結(jié)果顯示，無論是化療有效者還是無效者，化療1個療程后腫瘤體積均無顯著變化，可見術(shù)前新輔助化療早期腫瘤體積尚未發(fā)生影像學可檢測到的變化。新輔助化療后腫瘤明顯縮小往往出現(xiàn)在第2周期的后期，對于2個周期仍未見療效者 ，認為對化療藥物不敏感或原發(fā)耐藥，在可能的情況下盡早實施手術(shù)。本研究中對2例化療無效患者及時調(diào)整了治療方案，避免了無效化療，同時為術(shù)后及復發(fā)時選擇化療方案提供了最重要的證據(jù)[7]。因此，建議在新輔助化療第2周期結(jié)束后常規(guī)進行超聲監(jiān)測，以便臨床及時有效地調(diào)整治療方案。

腫瘤化療反應的血管變化往往先于體積變化。目前常用的評估實體腫瘤化療療效方案是在2個化療療程后，以腫瘤大小變化為依據(jù)進行判定。本組新輔助化療前后腫瘤Vmax及RI差異有統(tǒng)計學意義，與化療后腫瘤血管密度降低有關(guān)，在1個療程后即可根據(jù)血管反應預知腫瘤療效，具有可靠的準確性，可及時調(diào)整治療方案，避免不敏感患者承受無效治療的毒副作用、可能造成的治療延誤及社會醫(yī)療資源的浪費[8]。CA125是目前診斷卵巢癌最敏感的標志物，與卵巢上皮癌抗原有關(guān)，在胚胎過程中由體腔上皮產(chǎn)生，出生后消失，在卵巢癌中重新出現(xiàn)，與腫瘤負荷增加有關(guān)[9]。新輔助化療后，腫瘤負荷降低，CA125水平下降，術(shù)前血清CA125水平變化能對新輔助化療的療效作出有效評價，甚至CA125減退水平可以決定減瘤術(shù)的成敗。Kang等[10]報道CA125水平減少50%表示腫瘤對化療有反應，成倍增長則表示效果不佳，腫瘤繼續(xù)進展。本研究對60例Ⅲ、Ⅳ期卵巢癌患者術(shù)前血清CA125水平進行分析，認為將CA125臨界值定為500 U/ml時，預測效能最高。41例CA125＜500 U/ml者中，33例（80.5%）獲得滿意手術(shù)；而19例CA125＞ 500 U/ml者中，僅6例（31.6%）獲得滿意手術(shù)，敏感性為68.3%，認為CA125是評估手術(shù)可行性的較好指標，但血清CA125檢測不能提供腫瘤的形態(tài)、大小、位置等信息。本組患者于每次化療前后檢測CA125，1～3周期化療后行TV-CDFI檢查，提高了診斷準確率，可對療效進行評價。

綜上所述，TV-CDFI檢查對腫瘤內(nèi)部和周圍的血流動態(tài)檢測具有顯著優(yōu)勢，并可以直觀地顯示新輔助化療前后原發(fā)灶的大小、形態(tài)、邊界、內(nèi)部回聲及血流情況的變化，對新輔助化療后理想減瘤術(shù)的施行有重要指導意義。TV-CDFI聯(lián)合血清CA125監(jiān)測卵巢癌新輔助化療療效可相互補充，提高了評價的準確率，對臨床治療具有指導意義。

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