丁蕾 鄧偉 王強 馬小紅 李名立 韓媛媛 劉祥 李濤

精神分裂癥是一種異質(zhì)性、多因素致病的疾病。1988年，Carpenter等[1]提出了“缺陷型精神分裂癥”的概念，定義一類具有原發(fā)且持續(xù)的陰性癥狀，非繼發(fā)于其他因素（如：抗精神病藥、抑郁癥狀、思維障礙、幻覺或妄想）相對同質(zhì)的精神分裂癥亞型。缺陷型/非缺陷型精神分裂癥在發(fā)病因素、臨床表現(xiàn)、病程、治療反應及預后的差異[2]提示：缺陷型患者可能具有獨特的腦損傷機制，可表現(xiàn)特征性的認知功能缺損。但目前報道僅限于兩型患者認知缺損程度輕重的差異[3]，其研究對象均為病程遷延的慢性患者。本研究納入新起病的首發(fā)精神分裂癥患者，選擇存在即刻與延遲雙時相多指標的視覺圖形記憶進行認知測試，試圖找到缺陷型患者特征性的早期認知缺損特點，為此類精神分裂癥的病因?qū)W研究提供指導方向。

1 對象和方法

1.1 研究對象 來自2003年1月至2006年12月于四川大學華西醫(yī)院心理衛(wèi)生中心住院或門診的患者。納入標準：①符合《美國精神障礙診斷與統(tǒng)計手冊第四版》（Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders，F(xiàn)ourth Edition，DSM－IV）精神分裂癥診斷標準；②16～45歲；③右利手，漢族，小學畢業(yè)或以上文化程度；④首次發(fā)病，從未用過任何抗精神病藥、抗抑郁藥、苯二氮?類或其他影響中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物。排除標準：①患神經(jīng)系統(tǒng)及嚴重內(nèi)分泌或代謝性疾??；②伴其他DSM－IV軸I或II疾??；③對檢查不合作或不能有效完成測驗；④色盲或色弱。共納入199例精神分裂癥患者。使用缺陷型精神分裂癥診斷量表中文版（Schedule for the Deficit Syndrome，SDS）[4]進行缺陷型/非缺陷型的診斷分型，該量表已被證明具有良好的信度和效度[5]。因采用SDS診斷缺陷型需陰性癥狀至少持續(xù)1年以上，為保證分型準確，采用多時間點（半年和1年后）SDS隨訪策略進行復核。199例患者被分為缺陷型組51例和非缺陷型組148例，兩組年齡、性別等人口學資料分布，及陽性與陰性癥狀量表（Positive and Negative Symptom Scale，PANSS）得分見表1。

表1 三組人口學資料及患者PANSS得分(±s)

表1 三組人口學資料及患者PANSS得分(±s)

1）與非缺陷型組和對照組比較，經(jīng)方差分析，P<0.05；2）與非缺陷型組比較，經(jīng)Wilcoxon秩和檢驗，P<0.05；3）與非缺陷型組比較，經(jīng)獨立樣本t檢驗，P<0.05

受教育年限（年）11.35±2.89 12.16±3.16 12.64±3.73組別缺陷型組非缺陷型組對照組n 51 148 148年齡（歲）24.53±12.661)23.69±7.76 31.07±14.53性別（男/女）28/23 58/90 71/77病程（m）20.30±29.832)6.71±11.77－PANSS總分102.69±16.613)94.99±18.55－PANSS陽性癥狀分22.39±6.563)24.92±6.14－PANSS陰性癥狀分27.16±7.273)16.09±6.12－

正常對照組為社區(qū)及廣告募集的志愿者。納入標準：①16～45歲；②右利手、漢族、小學畢業(yè)以上文化，成都市五城區(qū)生活3年以上的健康公民；③從未患任何精神疾病；④精神疾病家族史陰性。排除標準：①患神經(jīng)系統(tǒng)及嚴重內(nèi)分泌或代謝性疾?。虎趯z查不合作或不能有效完成測驗；③色盲或色弱。共納入148名對照，年齡、性別等人口學資料分布見表1。

三組年齡（F=15.15，P<0.01）差異有統(tǒng)計學意義，性別分布和受教育年限差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。缺陷型組較非缺陷型組病程更長（Z=-3.31，P<0.01）。缺陷型組 PANSS總分（t=2.66，P=0.01）和陰性癥狀分（t=10.58，P<0.01）均高于非缺陷型組，而陽性癥狀分（t=-2.49，P=0.01）低于非缺陷型組。

本項目得到四川大學華西醫(yī)院倫理委員會批準實施。由患者及志愿者本人或監(jiān)護人簽署知情同意書。

1.2 研究方法 收集受試者訪談時的年齡、性別、受教育年限等一般人口學信息，患者組收集病程信息。入院3d內(nèi)由有經(jīng)驗的精神科醫(yī)師對患者進行PANSS評定。

使用劍橋神經(jīng)認知測試自動化軟件（the Cambridge Neuropsychological Test Automated Battery，CANTAB）中視覺圖形記憶（Pattern Recognition Memory，PRM）測試項對所有受試者的記憶功能測評。受試者被要求記下依次顯示的12幅抽象、不同顏色且難以用言語描述的圖形。每幅圖形顯示3s，識別完畢后要求受試者在12對圖形中（每對包括一幅剛顯示過的及一幅相似的錯誤干擾圖形）判斷出哪幅是剛看到過。完成后，另外依次顯示12幅圖形，20min后進行判斷。兩次識別過程分別稱為“即刻記憶模式”與“延遲記憶模式”。測試指標：①平均正確反應時長，即受試者在即刻/延遲記憶模式中從出現(xiàn)圖形到正確點擊圖形所需反應時間的平均值，以ms計量，代表認知功能效率；②記憶正確率，即受試者在即刻/延遲記憶模式中正確點擊圖形數(shù)與測試圖形總數(shù)（12個）的百分比值，代表認知功能準確性。

1.3 統(tǒng)計學方法 采用混合效應模型，控制年齡、性別、受教育年限，比較三組間PRM相關指標的差異，不符合正態(tài)分布數(shù)據(jù)采用秩次轉(zhuǎn)換后比較。為更直觀比較，計算經(jīng)性別、年齡、受教育年限校正后PRM相關指標的殘差，并根據(jù)對照組殘差的均值和標準差，對三組的殘差進行Z-score標準化，得到各組校正后的PRM相關指標Z-score標準化值。以上統(tǒng)計分析過程在SAS 8.2中完成?？刂颇挲g、性別、受教育年限，分別對兩組亞型患者組的PRM相關指標與臨床癥狀嚴重程度（PANSS量表分）進行偏相關分析。以上過程在SPSS 17.0中完成。檢驗水準α為0.05，雙側(cè)檢驗。

2 結果

2.1 兩患者組與對照組PRM相關指標比較 即刻記憶模式：控制年齡等因素后與對照組相比，缺陷型組反應時長更長（Z=-3.02，P<0.01），非缺陷型組與對照組無差異（Z=-1.92，P=0.05）；缺陷型組（t=2.10，P=0.04）與非缺陷型組（t=2.84，P=0.01）的正確率均降低?；颊邇山M之間反應時長（Z=-0.233，P=0.82）與正確率（t=0.05，P=0.96）無統(tǒng)計學差異。見表2和圖1。

延遲記憶模式：控制年齡等因素后與對照組相比，缺陷型組與非缺陷型組均表現(xiàn)反應時長更長（Z=-4.555,P<0.01；Z=-2.10,P=0.04），正確率更低（t=6.08，P<0.01；t=5.49，P<0.01）。兩患者組間也存在統(tǒng)計學差異：缺陷型組比非缺陷型組反應時長更長（Z=-3.02,P<0.01），正確率更低（t=6.08，P<0.01）。見表2和圖1。

2.2 兩患者組PRM相關指標與癥狀嚴重程度的相關分析 缺陷型組中，校正年齡等因素后，僅即刻記憶模式反應時長與PANSS陽性癥狀分正相關（r=0.53，P=0.01）；余PRM指標與臨床癥狀嚴重程度均無統(tǒng)計學相關性（均P>0.05）。非缺陷型組中，校正后的即刻記憶模式反應時長與PANSS總分（r=0.37，P=0.01）和陰性癥狀分（r=0.33，P<0.01）正相關；延遲記憶模式正確率與PANSS總分（r=-0.44，P<0.01）、陰性癥狀分（r=-0.32，P<0.01）及陽性癥狀分（r=-0.34，P<0.01）均呈負相關。見表3。

3 討論

精神分裂癥患者在記憶、執(zhí)行功能、注意等維度存在廣泛的神經(jīng)認知功能缺損[6]。這些缺損既見于慢性患者，也見于首發(fā)患者。既往缺陷型認知功能的研究僅選擇了慢性患者，認為其與非缺陷型相比只局限于嚴重程度輕重差異[3]。本研究首次對首發(fā)未用藥缺陷型/非缺陷型精神分裂癥患者進行認知功能研究，發(fā)現(xiàn)該亞型患者特征性的視覺圖形認知功能缺損。

表2 缺陷型、非缺陷型組及對照組的PRM相關指標比較(±s)

表2 缺陷型、非缺陷型組及對照組的PRM相關指標比較(±s)

1）經(jīng)秩次轉(zhuǎn)換后進行組間比較；2）與對照組比較，經(jīng)LSD-t檢驗，P<0.05；3）與非缺陷型組比較，經(jīng)LSD-t檢驗，P<0.05

組別缺陷型組非缺陷型組對照組n 51 148 148即刻記憶模式反應時長（ms）1）3751.00±2552.892）2999.80±1834.20 2595.50±1611.79正確率（%）86.49±15.342）87.28±16.002）93.33±10.04延遲記憶模式反應時長（ms）1）5086.80±7528.542）3）3527.40±3649.082）2231.50±997.36正確率（%）63.10±19.172）3）70.69±15.342）83.48±13.41

表3 缺陷型和非缺陷型組PRM相關指標與癥狀嚴重程度的偏相關分析（r）1)

圖1 三組PRM相關指標Z-score標準化殘差圖 以對照組所示線條為參照，上方表示反應時長較對照組更長，正確率較對照組更高；下方表示反應時長更短，正確率更低。圖中反映出延遲記憶模式差異幅度較即刻記憶模式差異幅度更大。

視覺圖形記憶是高級認知活動最重要的記憶基礎，包括識記、保持、提取等階段。選用的PRM工具測試的是無意義圖形記憶，具有即刻與延遲雙時相。分別對這兩時相的準確性和反應時長指標進行比較，可得到不同亞型在不同時相的多變量變化規(guī)律。該工具屬于CANTAB測試，是目前公認信效度俱佳的精神疾病認知研究電腦觸屏測試工具[4,7-8]。

本研究發(fā)現(xiàn)，在即刻時相，缺陷型較非缺陷型患者視覺圖形記憶準確性并未受到更嚴重的損害，這一結果得到了Janos等[9]研究的支持，該研究也得出缺陷型較非缺陷型患者短時記憶功能未下降的結論，但并未繼續(xù)測試延遲記憶。而本研究克服了這一不足，進一步發(fā)現(xiàn)缺陷型患者在延遲時相圖形記憶準確性受損更重。這種缺陷型/非缺陷型視覺圖形記憶準確性受損嚴重程度在即刻時相無差異，延遲時相有差異，是缺陷型精神分裂癥特征性的認知缺損。

圖形記憶反應時長，指調(diào)動認知資源完成測試任務所花的時間。非缺陷型在即刻時相雖然準確性下降，但反應時長并未延長。而缺陷型不論在即刻還是延遲時相中，始終表現(xiàn)為反應時間延長，提示圖形記憶的識記、保持、提取效率全面下降。這種雙時相記憶效率下降也是缺陷型精神分裂癥特征性的認知缺損。

精神分裂癥認知和癥狀的關系是目前的研究熱點。多數(shù)研究提示精神癥狀，尤其是陰性癥狀越嚴重，認知缺損越顯著[10]。本研究提示：即刻時相僅記憶反應時長與臨床癥狀相關，而延遲時相僅記憶準確性與臨床癥狀相關。非缺陷型延遲時相圖形記憶準確性與所有臨床癥狀維度均相關，符合上述“癥狀越重，認知缺損越重”的特點。相反，缺陷型圖形記憶準確性受損不論在即刻或是延遲時相均與臨床癥狀無關，是獨立于臨床癥狀穩(wěn)定存在的。這種獨立性是首次報道，既往研究未發(fā)現(xiàn)的原因在于：①并未將缺陷型/非缺陷型分開研究，而缺陷型在首發(fā)精神分裂癥中的比例僅占15%[11]，因此研究結果以非缺陷型占主導地位；②并未將原發(fā)和繼發(fā)陰性癥狀區(qū)分開，非缺陷型的陰性癥狀是繼發(fā)的，而非原發(fā)。換句話說，顯示出相關性的陰性癥狀是繼發(fā)陰性癥狀。因此，相關性的準確表述應為：視覺圖形記憶缺損獨立于原發(fā)陰性癥狀。

近年，視覺圖形記憶的腦機制研究以Cowell等[12]提出的“腹側(cè)視覺流-嗅周皮層-海馬”假說為代表，其指出顳葉是圖形記憶的高級中樞，海馬的作用是回想記憶，即對具體細節(jié)等特異信息的即刻提??；而顳中回嗅周皮質(zhì)的功能與熟悉性記憶有關。因此，即刻時相圖形記憶缺損多與海馬功能下降有關，延遲記憶缺損與顳中回嗅周皮質(zhì)有關。缺陷型患者延遲時相圖形記憶準確性下降更嚴重，提示缺陷型顳中回嗅周皮質(zhì)受損程度可能更嚴重。國內(nèi)王曉晟等[13]的結構腦影像研究發(fā)現(xiàn)：缺陷型存在左顳中回灰質(zhì)體積缺損，而非缺陷型雙側(cè)顳中回無缺損。這為我們的猜測提供了局部腦結構缺損證據(jù)。顳中回嗅周皮質(zhì)功能和/或結構缺損可能是缺陷型精神分裂癥視覺圖形記憶缺損的腦機制。

本研究也存在一定不足，目前僅為橫斷面研究，不能回答認知缺損對藥物治療反應、預后等方面所起的作用，故需進一步隨訪跟蹤，多時點縱向觀察。此外，本研究中各組人群間的年齡與受教育年限難以保持全都匹配，主要因精神分裂癥常青年起病，患者文化程度相對偏低。雖統(tǒng)計時對年齡、受教育年限因素進行校正，但更好的策略是增大樣本量，同時盡量控制混雜因素。本研究的認知功能指標較單一，可在進一步研究中與其他具有雙時相的記憶測試整合分析，有助于更深入全面地揭示缺陷型精神分裂癥記憶缺損的特征，為早期區(qū)分缺陷型精神分裂癥提供認知診斷手段。

綜上所述，精神分裂癥患者在疾病早期認知功能視覺圖形記憶即受到損害。缺陷型在疾病早期該功能受到的損害更嚴重，主要為延遲時相圖形記憶受損，該缺損獨立于原發(fā)陰性癥狀，記憶效率始終降低。因此，缺陷型精神分裂癥是一類具有特征性的認知缺損特點的精神分裂癥亞型，延遲視覺圖形記憶認知功能可能作為缺陷型/非缺陷型精神分裂癥的分型指標。

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