朱元貴曹河圻靳慧娟董爾丹

阿爾茨海默?。ˋlzheimer's disease,AD）是1906年德國(guó)醫(yī)生阿爾茨海默首次提出的表現(xiàn)為認(rèn)知和記憶功能不斷惡化的慢性神經(jīng)退行性疾病[1]。如今全球范圍內(nèi)約有3500萬(wàn)AD患者，隨著人口老齡化的進(jìn)展，其發(fā)病率呈上升趨勢(shì)。研究顯示，年齡每增加5歲，AD的患病率就增加1倍，2050年全球AD人數(shù)將達(dá)到1億[2]。據(jù)2011年世界衛(wèi)生組織估計(jì)，全球AD患者的相關(guān)費(fèi)用占60歲以上人口疾病總支出的11.2%[3]。研究AD的發(fā)病機(jī)制、早期診斷及防治措施已成為當(dāng)前急需解決的科學(xué)和社會(huì)問(wèn)題。目前我國(guó)60歲以上人口有1.2億，癡呆患病率為3～8%，其中60%以上為AD，隨著人口老齡化的進(jìn)一步加劇，50年后AD人數(shù)將達(dá)到2000萬(wàn)[4]。我國(guó)是人口大國(guó)，目前尚無(wú)AD的衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)學(xué)統(tǒng)計(jì)數(shù)字，由AD所造成的經(jīng)濟(jì)損失不可低估，加強(qiáng)基金資助AD的研究具有重要的意義。

本文分析了近年來(lái)歐盟、美國(guó)國(guó)立老化研究所（National Institute on Aging，NIA）和我國(guó)對(duì)AD研究的政策和建議，以及2001～2012年國(guó)家自然科學(xué)基金（National Natural Science Foundation of China，NSFC）對(duì)AD的資助情況，展示我國(guó)AD研究在科學(xué)基金資助下的研究成果和發(fā)展前景。

1 近年AD研究策略和建議

1.1 歐盟和美國(guó)對(duì)AD研究的資助策略和建議 歐盟成員國(guó)及歐盟委員會(huì)早在幾年前就開(kāi)始在與人口老齡化相關(guān)的神經(jīng)退行性疾病方面投入大量的人力和財(cái)力。在其第六個(gè)研究框架計(jì)劃執(zhí)行期間（2002～2006年），歐盟資助過(guò)25個(gè)癡呆研究項(xiàng)目，資金達(dá)1.11億歐元，其中三分之一專(zhuān)門(mén)用于AD的研究。第七個(gè)研究框架計(jì)劃（2007～2013年）增強(qiáng)了這方面的支持力度，特別是2008～2009年度用于腦研究項(xiàng)目的資金中，有三分之一用于神經(jīng)退行性疾病的研究。2012年2月7日，歐盟神經(jīng)退行性疾病研究聯(lián)合項(xiàng)目（EU Joint Programme-Neurodegenerative Disease Research，JPND）啟動(dòng)，歐洲25個(gè)國(guó)家參與JPND，這是歐盟范圍內(nèi)首個(gè)旨在應(yīng)對(duì)AD等神經(jīng)退行性疾病巨大挑戰(zhàn)的聯(lián)合行動(dòng)計(jì)劃。JPND的優(yōu)先研究領(lǐng)域包括：①神經(jīng)退行性疾病的病因研究；②疾病發(fā)生機(jī)制和動(dòng)物模型研究；③探索疾病定義和診斷；④開(kāi)發(fā)治療方法；⑤開(kāi)發(fā)新療法、新的預(yù)防和干預(yù)策略；⑥改善醫(yī)療保健和社會(huì)福利。

美國(guó)國(guó)家老化研究所和阿爾茨海默病學(xué)會(huì)于2011年4月發(fā)表了對(duì)1984版美國(guó)國(guó)立神經(jīng)病、語(yǔ)言交流障礙和卒中研究所——老年性癡呆及相關(guān)疾病學(xué)會(huì)（NINCDS-ADRDA）診斷標(biāo)準(zhǔn)的修訂版。新版診斷標(biāo)準(zhǔn)提出生物標(biāo)記物在診斷AD中的應(yīng)用，并增加臨床前期AD診斷標(biāo)準(zhǔn)和AD所致輕度認(rèn)知功能障礙的診斷標(biāo)準(zhǔn)，使我們對(duì)AD從無(wú)癥狀的臨床前階段到重度AD階段的整個(gè)發(fā)展進(jìn)程有了一個(gè)全景的認(rèn)識(shí)，對(duì)AD的臨床試驗(yàn)也提供了新的空間。2012年5月NIA舉行了2012年AD研究高峰論壇，會(huì)議提出了以下研究建議：①應(yīng)針對(duì)AD的生物學(xué)機(jī)制和治療靶點(diǎn)開(kāi)展更多的跨學(xué)科研究；②鼓勵(lì)科研部門(mén)、藥廠、醫(yī)療機(jī)構(gòu)合作，進(jìn)行新藥的臨床前期研究；③擴(kuò)大流行病學(xué)研究的范圍，以利于確定AD個(gè)體化的診斷、治療及療效評(píng)估的指標(biāo)；④建立生物樣本共享公共數(shù)據(jù)庫(kù)；⑤對(duì)非藥物介入進(jìn)行更多的研究，如生活方式、環(huán)境、行為等有利于防止或延緩疾病進(jìn)程的措施；⑥加強(qiáng)AD相關(guān)的研究機(jī)構(gòu)、醫(yī)院、藥廠、社會(huì)團(tuán)體之間的交流與合作。

1.2 NSFC近年加大支持AD研究的舉措 神經(jīng)退行性疾病特別是AD的研究，是一個(gè)全球性的課題，需要通過(guò)全球共同努力，闡明其發(fā)病機(jī)制，最終提高診斷和治療水平。AD研究一直是NSFC資助的重點(diǎn)研究領(lǐng)域，NSFC近年從各個(gè)方面逐年加大對(duì)AD研究的資助。2011年立項(xiàng)的十二五重大研究計(jì)劃——“情感和記憶的神經(jīng)環(huán)路基礎(chǔ)”，其資助范圍包括研究輕度認(rèn)知功能障礙、老年性癡呆等在內(nèi)的常見(jiàn)重大神經(jīng)精神疾病的神經(jīng)環(huán)路機(jī)制，資助總金額2011年度為4000萬(wàn)元，2012年度為4800萬(wàn)元，2013年度還將繼續(xù)增長(zhǎng)。近年來(lái)，NSFC還針對(duì)AD的研究資助了多項(xiàng)國(guó)際合作課題。2011年NSFC與加拿大衛(wèi)生研究院（Canadian Institutes of Health Research，CIHR）共同立項(xiàng)資助“老年癡呆癥及相關(guān)病癥”合作研究項(xiàng)目，研究方向包括疾病模型、生物標(biāo)記物及腦成像、遺傳及表觀遺傳、藥物開(kāi)發(fā)、血管性癡呆和臨床研究等，資助強(qiáng)度為中方300萬(wàn)元/項(xiàng)，加方100萬(wàn)加元/項(xiàng)。每年中－美、中－法等神經(jīng)科學(xué)領(lǐng)域的合作研究項(xiàng)目中均重點(diǎn)資助AD相關(guān)的研究。此外，NSFC資助AD相關(guān)的國(guó)際會(huì)議在華召開(kāi)，例如2012年7月在北京舉辦的阿爾茨海默病國(guó)際研討會(huì)，以及2012年9月在武漢舉辦的“2012國(guó)際神經(jīng)疾病會(huì)議：從分子生物學(xué)到臨床治療”等。

2 NSFC對(duì)AD研究資助情況分析

2.1 NSFC對(duì)AD研究的資助逐年增長(zhǎng) 近十年來(lái)，NSFC已逐漸加大對(duì)AD相關(guān)研究的資助。從2001年NSFC資助第一個(gè)AD研究項(xiàng)目到2012年，共有387項(xiàng)AD研究項(xiàng)目獲得資助，其中面上項(xiàng)目249項(xiàng)，青年基金項(xiàng)目133項(xiàng)，重點(diǎn)項(xiàng)目5項(xiàng)，合計(jì)資助金額12997.5萬(wàn)元。項(xiàng)目總數(shù)和資助總金額，總體呈增加趨勢(shì)。2001～2008年呈穩(wěn)步增長(zhǎng)態(tài)勢(shì)，2009年后獲得資助的項(xiàng)目總數(shù)和資助資金有了更為明顯的增加。見(jiàn)圖1和圖2。

2.2 NSFC對(duì)AD研究資助領(lǐng)域分析就2001～2012年NSFC對(duì)AD研究資助領(lǐng)域進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)有關(guān)發(fā)病機(jī)制和治療的研究占NSFC資助的大部分，而AD診斷相關(guān)的研究雖然比例較小，但無(wú)論是項(xiàng)目數(shù)還是所占比例均呈逐年上升趨勢(shì)，提示AD的早期診斷越來(lái)越受到研究者的關(guān)注。尤其是影像學(xué)研究方面，近年來(lái)共有22項(xiàng)項(xiàng)目獲得資助，其中重點(diǎn)項(xiàng)目1項(xiàng)，青年基金4項(xiàng)，面上項(xiàng)目17項(xiàng)，合計(jì)資助金額853萬(wàn)元。2009～2012年間影像學(xué)研究的資助總數(shù)和金額增加尤為明顯，共資助12項(xiàng)，資助金額達(dá)432萬(wàn)元。見(jiàn)圖3和圖4。

近十年來(lái)，NSFC資助的AD研究涵蓋了國(guó)內(nèi)外研究的各個(gè)方面，圍繞AD的發(fā)病機(jī)制、診斷和防治，采用了許多新的研究方法，如分子遺傳學(xué)、細(xì)胞工程、影像學(xué)等，已經(jīng)取得了重要的進(jìn)步。在NSFC資助下，我國(guó)科學(xué)家取得了很多重要的研究成果，例如張?jiān)莆涞萚5]鑒定出一個(gè)新基因家族——Rps23rg，發(fā)現(xiàn)其家族蛋白成員的過(guò)度表達(dá)能同時(shí)抑制Aβ的產(chǎn)生和tau蛋白磷酸化。孫秀蓮課題組[6-7]從分子、細(xì)胞及動(dòng)物水平將腦血管因素與AD聯(lián)系起來(lái)，發(fā)現(xiàn)大腦低氧可以通過(guò)上調(diào)β-蛋白裂解酶BACE1的表達(dá)，加速小鼠AD的發(fā)生。

圖1 近10年NSFC對(duì)AD資助項(xiàng)目數(shù)量變化趨勢(shì)

圖2 近10年NSFC對(duì)AD資助金額變化趨勢(shì)

圖3 近10年NSFC對(duì)AD資助各領(lǐng)域項(xiàng)目數(shù)分析

圖4 近10年NSFC對(duì)AD資助各領(lǐng)域比例分析

3 總結(jié)與展望

JPND和NIA重視各個(gè)科學(xué)計(jì)劃之間的銜接、協(xié)調(diào)、資源共享，以及不同學(xué)科間的交叉、滲透和綜合，強(qiáng)調(diào)AD早期診斷、聯(lián)合治療的重要性，并提出需要對(duì)無(wú)AD癥狀的高危人群進(jìn)行干預(yù)治療的新觀點(diǎn)。研究發(fā)現(xiàn)AD患者早在發(fā)生認(rèn)知障礙前10～20年，大腦功能已開(kāi)始出現(xiàn)改變，感覺(jué)和運(yùn)動(dòng)功能的異?？上扔谟洃浉淖兂霈F(xiàn)。因此，AD治療的真正希望在于早期識(shí)別和干預(yù)。這就迫切需要開(kāi)發(fā)更先進(jìn)的診斷技術(shù)，以期在疾病早期階段發(fā)現(xiàn)這些變化，利于進(jìn)行高危人群的診斷和早期治療。此外，AD是多種易感基因與環(huán)境因素相互作用的一種疾病，單一藥物往往難以達(dá)到良好的治療效果，因此需根據(jù)不同病因和發(fā)病階段，采取不同的治療方案。

綜上，建議要進(jìn)一步加強(qiáng)針對(duì)AD的預(yù)防、早期診斷和治療新方法的基礎(chǔ)和應(yīng)用基礎(chǔ)研究的資助，鼓勵(lì)國(guó)際合作，支持具有自主創(chuàng)新性、原創(chuàng)性研究意識(shí)的課題組開(kāi)展深入研究與探索。此外，鼓勵(lì)基礎(chǔ)與臨床結(jié)合，鼓勵(lì)臨床醫(yī)生基于AD的臨床現(xiàn)狀提出臨床問(wèn)題，并與基礎(chǔ)領(lǐng)域的科學(xué)家共同凝練科學(xué)問(wèn)題，再借助先進(jìn)的研究技術(shù)與平臺(tái)，充分開(kāi)展合作與交流，共同揭示AD的發(fā)病機(jī)制。

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