李 靖 吳欣莉 高 菁 李 彤 胡妍娟 董玲芬

(1北京中醫(yī)藥大學(xué)東直門醫(yī)院腎病科，北京，100700;2山東大學(xué)齊魯醫(yī)院中西醫(yī)結(jié)合科，濟(jì)南，250012)

慢性腎臟病(Chronic Kidney Disease，CKD)的發(fā)病率正以驚人的速度在全球迅速增長(zhǎng)，現(xiàn)成為繼心腦血管疾病、腫瘤、糖尿病之后又一個(gè)威脅健康的疾病。我國(guó)終末期腎臟病的腎臟替代治療(包括血液透析、腹膜透析及腎移植)正以每年約11.0%以上的速率增長(zhǎng)［1］。CKD的臨床特點(diǎn)為病程長(zhǎng)，病情遷延，病變緩慢進(jìn)展，亦可造成不同程度的腎功能減退，最終不可逆轉(zhuǎn)的發(fā)展為腎功能衰竭(尿毒癥)并危及生命。

1 腎本質(zhì)的研究

現(xiàn)代醫(yī)學(xué)中的腎臟是人體的重要器官，其基本功能是生成尿液，借以清除體內(nèi)代謝產(chǎn)物及某些廢物、毒物，同時(shí)經(jīng)重吸收功能保留水分及其他有物質(zhì)，以調(diào)節(jié)水、電解質(zhì)平衡及酸堿平衡。研究證明腎臟同時(shí)還有內(nèi)分泌功能，生成腎素、促紅細(xì)胞生成素、活性維生素D3、前列腺素、激肽等，又為機(jī)體部分內(nèi)分泌激素的降解場(chǎng)所和腎外激素的靶器官。由此發(fā)現(xiàn)腎臟病的治療不是腎本臟的治療而是內(nèi)分泌功能的治療。對(duì)腎臟內(nèi)分泌功能的認(rèn)識(shí)是近年腎臟病研究中的重要進(jìn)展。

慢性腎臟疾病是難治性而中醫(yī)治療有效的疾病之一。早在《黃帝內(nèi)經(jīng)》中就對(duì)腎及其功能作了詳細(xì)的解釋，《素問·逆調(diào)論》認(rèn)為“腎者水臟，主津液”，指出腎主水的功能;《素問·北方生陰陽(yáng)應(yīng)象大論》曰“腎生骨髓，髓生肝，腎主耳”;《素問·五臟生成篇》言“腎之合骨也，其榮發(fā)也”。其論述指出了腎精與骨、髓的關(guān)系:腎精能夠生髓，而髓能養(yǎng)骨。由此可見，中醫(yī)對(duì)腎本質(zhì)的理解可概括為狹義的腎及廣義的腎，狹義的腎即解剖學(xué)意義上的腎臟，廣義的腎即綜合功能意義上的腎，具有“藏精、主生長(zhǎng)、發(fā)育與生殖”等功能，這包括了現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的生殖系統(tǒng)、內(nèi)分泌系統(tǒng)、乃至于神經(jīng)系統(tǒng)的功能。

2 “腎”與“腎臟內(nèi)分泌物質(zhì)”的認(rèn)識(shí)及相關(guān)性

自20世紀(jì)50年代以來，我國(guó)醫(yī)學(xué)界開始運(yùn)用現(xiàn)代醫(yī)學(xué)技術(shù)對(duì)中醫(yī)腎本質(zhì)進(jìn)行深入的研究。沈自尹等從“異病同治”入手，得到腎陽(yáng)虛證具有下丘腦—垂體—腎上腺皮質(zhì)軸功能紊亂的結(jié)論［2］。開創(chuàng)了腎陽(yáng)虛證中西醫(yī)結(jié)合的本質(zhì)研究，由此開始了對(duì)“腎”與“腎臟內(nèi)分泌物質(zhì)”的關(guān)系研究。

藏精，是腎的主要生理功能，即腎對(duì)精氣具有閉藏作用?！澳I藏精”是早在兩千多年前提出來的。如《素問·上古天真論》中認(rèn)為“腎者主水，受五臟六腑之精而藏之……”，另外《素問·六節(jié)臟象論》中也提到“腎者主蟄，封藏之本，精之處也……”，對(duì)于腎所藏之“精”，中醫(yī)基礎(chǔ)理論上指出其包括“先天之精”和“后天之精”兩部分。所謂“先天之精”，即稟受于父母的生殖之精。所謂“后天之精”，即指臟腑之精，是飲食水谷所化生的各種精微物質(zhì)。其通過代謝平衡后所剩余的部分，則輸注到腎臟，成為腎精的一部分。

易青提出“腎主精”理論包括腎具有生殖功能及具有貯藏調(diào)節(jié)諸脈臟腑精氣即生精的作用兩方面［3］。李瀚渂認(rèn)為“腎藏精”是指腎主宰人體臟腑組織生長(zhǎng)發(fā)育或再生修復(fù)的精微物質(zhì);腎所藏之精主要包括生殖之精、腦髓之精、骨髓之精、臟腑之精、生克之精，“補(bǔ)腎生精”防治相關(guān)病證可通過影響干細(xì)胞的功能而調(diào)控臟腑組織的生長(zhǎng)發(fā)育或再生修復(fù)［4］。李奕祺認(rèn)為腎藏精是腎為機(jī)體應(yīng)變調(diào)節(jié)中樞的機(jī)理［5］。張進(jìn)等通過對(duì)干細(xì)胞的特性及中醫(yī)理論中的精學(xué)說比較分析后，認(rèn)為腎藏精的現(xiàn)代實(shí)質(zhì)在于局部微環(huán)境依賴的干細(xì)胞自我調(diào)控系統(tǒng)，受以性激素系統(tǒng)為中心的全身神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)調(diào)控［6］。

對(duì)于“腎藏精”的認(rèn)識(shí)，眾多醫(yī)家多是從中西醫(yī)不同的角度定義。呂仁和等［7］認(rèn)為中醫(yī)學(xué)之“腎精”較合古意者是腎臟中的內(nèi)分泌物質(zhì)，其機(jī)理為:1)腎素存在于腎球旁器的顆粒細(xì)胞內(nèi)，主要通過作用于血漿內(nèi)的血管緊張素原，產(chǎn)生無活性的血管緊張素Ⅰ，后者在轉(zhuǎn)換酶作用下，成為活性的血管緊張素Ⅱ。血管緊張素Ⅱ再刺激腎上腺分泌腎上腺素和醛固酮，從而調(diào)節(jié)水鹽代謝和血壓，由腎素組成的腎素—血管緊張素Ⅱ—醛固酮系統(tǒng)組成人體的升壓系統(tǒng)，維持著人體各系統(tǒng)器官組織的生命活動(dòng)，這與腎陽(yáng)的推動(dòng)、興奮作用相似。2)激肽，是血液中的α－球蛋白經(jīng)專一的蛋白酶作用后釋放的一類活性多肽。目前研究認(rèn)為，當(dāng)激肽由腎皮質(zhì)近曲小管分泌出來后，作用于腎髓質(zhì)乳頭部的間質(zhì)細(xì)胞，引起腎內(nèi)前列腺素的釋放，前列腺素可以調(diào)節(jié)腎血流量分配，促進(jìn)水鈉的排出，并使周圍血管舒張，血壓下降。激肽的降壓作用是對(duì)腎素升壓作用的一種拮抗，恰好起了類似腎陰抑制腎陽(yáng)的作用。3)決定紅細(xì)胞生成素合成的促紅素酶，主要存在于腎小球旁器顆粒細(xì)胞內(nèi);貧血患者會(huì)出現(xiàn)面白、怕冷、嗜眠、乏力、疲倦、頭暈、眼花、耳鳴等虛證。4)合成1，25－二羥膽鈣化醇的1α－羥化酶存在于腎，若缺乏會(huì)導(dǎo)致腎性骨病，這與“腎主骨”理論相一致。這些微量物質(zhì)皆為在人體起決定作用的精華物質(zhì)。我們用下面的圖示能更好的理解這些觀點(diǎn)(見圖1)。以上可以看出中醫(yī)的“腎主藏精”與西醫(yī)腎臟的內(nèi)分泌功能有相關(guān)性。

圖1 中醫(yī)“腎主藏精”與西醫(yī)腎臟內(nèi)分泌功能的相關(guān)性

3 腎藏元陰元陽(yáng)和腎與血壓的關(guān)系

從陰陽(yáng)屬性來分，精屬有形，為陰;氣屬無形，為陽(yáng)。所以亦稱腎精為腎陰，稱腎氣為腎陽(yáng)，又稱“元陰”和“元陽(yáng)”。腎陰是一身陰液的本源，對(duì)機(jī)體各臟腑組織器官起著滋潤(rùn)、濡養(yǎng)作用。腎陽(yáng)是一身陽(yáng)氣的根本，它對(duì)機(jī)體各臟腑組織器官起著溫煦和推動(dòng)作用。腎之陰陽(yáng)是人體各臟腑陰陽(yáng)的根本。腎陽(yáng)和腎陰的關(guān)系，歷代醫(yī)學(xué)家有多種解釋，但基本上都遵循“對(duì)立統(tǒng)一”這一基本法則，即腎陽(yáng)是人體動(dòng)力的源泉，有腎陽(yáng)才能使各系統(tǒng)臟器組織進(jìn)行正?；顒?dòng)，沒有腎陽(yáng)，各系統(tǒng)臟器即停止活動(dòng);而腎陰則是腎陽(yáng)的調(diào)節(jié)者或抑制者，兩者協(xié)調(diào)則可謂“陰平陽(yáng)秘，精神乃治”。

呂仁和等認(rèn)為“腎素”似乎起著腎陽(yáng)的一部分作用，而“激肽釋放酶”“前列腺素A2”“前列腺素E2”似乎起著腎陰的一部分作用，或起著少部分作用;而且他認(rèn)為中醫(yī)的腎陽(yáng)，決非單指高血壓，但就治療高血壓而言，中醫(yī)根據(jù)辨證施治法則用滋陰潛陽(yáng)、平肝熄風(fēng)、清熱瀉火、甚至益氣活血、溫陽(yáng)利水等方法治療，因其起到了調(diào)和陰陽(yáng)的作用而有一定效果［7］。紀(jì)民育的觀點(diǎn)也有類似之處，他認(rèn)為:腎臟的內(nèi)分泌物質(zhì)中，“腎素”與“前列腺素”參與了“腎陰”“腎陽(yáng)”的構(gòu)成;它們對(duì)血壓一升一降，對(duì)立統(tǒng)一，保持了動(dòng)態(tài)均勢(shì)，從而使血壓維持常態(tài);當(dāng)然從已提出的近代醫(yī)學(xué)關(guān)于“腎陰”“腎陽(yáng)”的構(gòu)成還不只限于此，血壓的升降變化也絕不是僅因于此，他認(rèn)為腎素、前列腺素的測(cè)定可以做為“腎陰”“腎陽(yáng)”的客觀指標(biāo)，從臨床上也可以做為辨證施治的依據(jù)［8］。盧文麗等觀察了自發(fā)性高血壓、內(nèi)分泌性高血壓、及腎血管性高血壓三種高血壓大鼠模型，在手術(shù)造模后，發(fā)現(xiàn)內(nèi)分泌性高血壓性組整體上陽(yáng)氣偏盛［9］。唐興榮等收集江門市五邑中醫(yī)院門診或住院的高血壓患者共2 018人，對(duì)其中符合“肝陽(yáng)上亢”型和“脾腎陽(yáng)虛”型兩個(gè)證型特征的患者，進(jìn)行統(tǒng)計(jì)，并檢測(cè)其血液流變學(xué)各項(xiàng)指標(biāo)、腎素—血管緊張素Ⅱ系統(tǒng)等指標(biāo)，結(jié)論為在2018例入組病例中“脾腎陽(yáng)虛”型共有142人，占7.0%;與正常組比較，“脾腎陽(yáng)虛”型腎素、血漿心鈉素均小于正常組，有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)［10］。侯丕華等采用現(xiàn)場(chǎng)調(diào)查的方法，收集了132例經(jīng)腎臟病理活檢的腎實(shí)質(zhì)性高血壓患者的中醫(yī)證候?qū)W及實(shí)驗(yàn)室檢查資料，在132例腎實(shí)質(zhì)性高血壓患者中，中醫(yī)辨證分型以虛證最多，脾腎兩虛、腎氣陰兩虛、肝腎陰虛證是腎性高血壓病的主要中醫(yī)辨證分型［11］。在治療中，劉自兵等觀察滋陰潛陽(yáng)法對(duì)二腎一夾腎性高血壓模型大鼠的治療作用及神經(jīng)免疫調(diào)節(jié)，其結(jié)論為滋陰潛陽(yáng)法明顯降低模型大鼠血中血管緊張素Ⅱ含量，提高神經(jīng)降壓素的含量［12］。尚明月等研究發(fā)現(xiàn)地黃降壓湯可明顯降低二腎一夾腎性高血壓模型大鼠血壓和血漿血管緊張素Ⅱ、醛固酮含量，其作用接近于西藥對(duì)照組［13］。

各位醫(yī)家通過不同的理論及實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證了腎素、血管緊張素Ⅱ、醛固酮、降鈣素等腎臟內(nèi)分泌物質(zhì)與血壓存在一定的關(guān)系，不同病因病機(jī)導(dǎo)致的血壓升高，其內(nèi)分泌物質(zhì)分泌的高低不同，其相互關(guān)系可能為陽(yáng)虛時(shí)表現(xiàn)為腎素、血管緊張素Ⅱ、醛固酮水平降低，陰虛時(shí)其水平升高。

4 腎主骨——腎與骨的關(guān)系

《素問·宣明五氣篇》說“腎主骨”，《素問·陰陽(yáng)應(yīng)象大論》說“腎生骨髓”，《素問·六節(jié)藏象論》說腎“其充在骨”，《素問·痿論》曰:“腎氣熱則腰脊不舉，骨枯而髓減，發(fā)為骨痿”。腎主骨、生髓的生理功能，實(shí)際上是腎之精氣具有促進(jìn)機(jī)體生長(zhǎng)發(fā)育功能的一個(gè)重要組成部分。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為，腎藏精，精生髓，髓藏于骨腔之中，髓養(yǎng)骨，促其生長(zhǎng)發(fā)育。因此，腎－精－髓－骨組成一個(gè)系統(tǒng)，對(duì)骨的生長(zhǎng)發(fā)育和維持骨的成分及結(jié)構(gòu)正常具有重要作用，是人體骨代謝的內(nèi)環(huán)境。腎氣足，則骨質(zhì)健壯結(jié)實(shí)，腎氣虛，則會(huì)導(dǎo)致骨質(zhì)的退行性變化。

呂仁和等［7］認(rèn)為腎臟分泌的1α－羥化酶與骨的代謝有重要關(guān)系。維生素D能促進(jìn)小腸對(duì)鈣離子的吸收，調(diào)節(jié)鈣磷代謝、抗佝僂病，但是必須經(jīng)過肝腎轉(zhuǎn)變成更活化的25－(OH)－VD3及1，25－二羥膽鈣化醇(1，25－(OH)2－VD3)后才能較大的發(fā)揮作用。1α－羥化酶只有在腎臟中存在，這可能就是“腎藏骨髓之氣”的物質(zhì)基礎(chǔ)或是一部分。王彤等選擇甲狀腺軸作為“腎主骨”研究的切入點(diǎn)，指出“腎主骨”的生理功能存在一個(gè)季節(jié)性變化態(tài)勢(shì)，且在冬季這一功能加強(qiáng);在生理?xiàng)l件下，冬夏季節(jié)的變化對(duì)人體下丘腦—垂體—甲狀腺軸各水平激素均有顯著的影響，除T4外，T3、TSH、TRH的在冬季的分泌量明顯高于夏季，兩者間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義;冬夏季節(jié)的變化對(duì)骨形成指標(biāo)也有顯著的影響，其中，骨型堿性磷酸酶在冬季的分泌量明顯高于夏季，兩者間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［14］。陳云志等提出中醫(yī)腎藏精與維生素D相關(guān)的腎主骨－生髓－生殖－其華在發(fā)－維生素D一體論，為中醫(yī)腎本質(zhì)研究提供一個(gè)新思路;其認(rèn)為維生素D可經(jīng)肝細(xì)胞內(nèi)的羥化酶羥化形成25－(OH)－D3，再經(jīng)腎小管細(xì)胞內(nèi)羥化酶作用，轉(zhuǎn)化成具有生物活性的1，25－(OH)2－D3，調(diào)節(jié)鈣磷的代謝;維生素D還可作用于維生素D受體能CYP19調(diào)節(jié)基因(雌激素生物合成的表達(dá)基因)的表達(dá)，從而調(diào)節(jié)雌激素的生物合成，對(duì)“腎”和“骨”“生殖”的生理和病理過程起重要作用;維生素D對(duì)骨的形成及代謝和對(duì)生殖系統(tǒng)的影響與中醫(yī)腎精的生理功能相似［15］。黃宏興等對(duì)診斷為骨質(zhì)疏松癥的246例患者，收集相關(guān)中醫(yī)四診資料，采用SPSS17.0軟件包進(jìn)行聚類分析，結(jié)果顯示肝腎陰虛、脾腎陽(yáng)虛、氣血兩虛、氣滯血瘀四型分散性最好，其中肝腎陰虛和脾腎陽(yáng)虛為最多，分別占34.7%和30.1%，骨質(zhì)疏松癥患者多以腎虛表現(xiàn)為主［16］。

實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證方面，曾建春等通過對(duì)補(bǔ)腎中藥(巴戟天、杜仲、補(bǔ)骨脂、肉蓯蓉、淫羊藿)誘導(dǎo)骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞定向分化的研究，得出結(jié)論為:以“腎主骨、生髓”理論指導(dǎo)，補(bǔ)腎中藥能誘導(dǎo)骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞向成骨細(xì)胞分化［17］。治療方面，白麗娜等［18］用固本益腎湯(熟地黃、當(dāng)歸、龜膠、鹿角膠、山茱萸、菟絲子、淮山藥、川杜仲、制大黃等)治療腎性骨病患者25例，與骨化三醇組的25例對(duì)照，結(jié)果治療組可明顯降血磷、降血PTH、升高血鈣，并且改善腎功能;治療組與對(duì)照組總有效率分別為80%、72%(P＜0.05)。鄧偉等通過3/4腎切除法復(fù)制腎功能衰竭大鼠模型，分為中藥組(補(bǔ)腎活血方)、陽(yáng)性對(duì)照組(鹽酸貝那普利片)、模型組、假手術(shù)組。灌胃給藥3個(gè)月后觀察發(fā)現(xiàn)補(bǔ)腎活血方能夠影響腎性骨病大鼠血清鈣和堿性磷酸酶水平，改善腎功能，減輕骨組織病理改變［19］。段昱方等把66例腎性骨病患者(非透析)分成治療組和對(duì)照組，治療組加用益腎堅(jiān)骨湯治療，對(duì)照組予常規(guī)劑量骨化三醇膠丸口服，觀察兩個(gè)月后結(jié)果2組治療前后腎功能及血清P指標(biāo)無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義;2組治療后全段甲狀旁腺激素較治療前均有所降低(P＜0.001);血清Ca較治療前均有所升高(P＜0.001);說明益腎堅(jiān)骨湯能在腎功能穩(wěn)定的前提下，提高血清鈣水平，降低甲狀旁腺激素水平，明顯改善腎性骨病患者的臨床癥狀［20］。在中醫(yī)學(xué)理論的指導(dǎo)下，結(jié)合現(xiàn)代科技方法，現(xiàn)代研究從宏觀、微觀水平不同層次使得“腎主骨”得到了很好的解讀。

5 髓生肝(血)——腎與血的關(guān)系

《素問·陰陽(yáng)應(yīng)象論》中說“水生堿、堿生腎、腎生骨髓、骨髓生肝”，《靈樞·經(jīng)脈》云“人始生，先成精，精成而腦髓生，骨為干，脈為營(yíng)……血?dú)饽诵小?，清·楊鳳庭《弄丸心法》云“血之源頭在乎腎”，隋·巢元方《諸病源候論·虛勞諸候·虛勞精血出候》云“腎藏精，精者，血之所成也”，明·王肯堂《證治準(zhǔn)繩》曰“心腎者，氣血之母也”。可知精能化血，血?dú)庵墒加谀I精，腎中所藏之精是血液生成的物質(zhì)基礎(chǔ)之一。腎精、腎水是血液生成過程中“變化而赤”的物質(zhì)基礎(chǔ)，而腎陽(yáng)是其根本動(dòng)力，腎中精微物質(zhì)只有經(jīng)過腎陽(yáng)的蒸騰氣化才能變化為赤色的血液。因此，化生血液的本原和原動(dòng)力在于腎。

結(jié)合現(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究，在腎與血的關(guān)系上，呂仁和等［7］認(rèn)為:腎臟內(nèi)分泌研究證明，腎臟球旁體上皮樣細(xì)胞內(nèi)產(chǎn)生“促紅素酶(REF)”，它可使肝臟中生成的“促紅細(xì)胞生成素原(P－ESF)”轉(zhuǎn)變?yōu)椤按偌t細(xì)胞生成素(ESF)”，還證明90%的促紅素酶來源于腎臟。另外還分泌紅細(xì)胞生成抑制因子(EIF)，有對(duì)抗ESF的作用。ESF主要作用于骨髓干細(xì)胞，該細(xì)胞胚胎期在亞黃囊，出生后轉(zhuǎn)移到脾臟，成長(zhǎng)中漸轉(zhuǎn)移到骨髓中，促進(jìn)造血組織與DNA和RNA合成有關(guān)酶，從而加快了DNA的合成，于是加速了原始紅細(xì)胞的分化和成熟，并能促進(jìn)骨髓對(duì)鐵的攝取和利用，從而加速血紅蛋白的合成。

從中我們除了看出腎與血的關(guān)系外，還可以看出紅細(xì)胞的生成或否受腎中的陰陽(yáng)物質(zhì)所主宰。

張亞琴認(rèn)為，促紅細(xì)胞生成素(Erythropoietin，EPO)是由腎皮質(zhì)管周細(xì)胞合成的激素，任何原因?qū)е翬PO減少或作用減弱，均可使紅細(xì)胞合成減少;腎臟合成的EPO是骨髓生成紅細(xì)胞的關(guān)鍵因素;這與中醫(yī)“腎主骨生髓”的理論正好吻合;那么腎臟合成的EPO可認(rèn)為是“腎主骨生髓”理論的依據(jù)［21］。孫勁秋等采用腺嘌呤建立大鼠慢性腎衰竭貧血模型，隨機(jī)分為模型對(duì)照組、中藥治療組(補(bǔ)腎生血顆粒)、西藥治療組(促紅素EPO)、中西藥聯(lián)合治療組(補(bǔ)腎生血顆粒，EPO聯(lián)用)。觀察治療前后腎性貧血大鼠血 RBC、Hb、HCT、EPO、體重及死亡率，腎功能及腎臟病理變化。結(jié)果表明，補(bǔ)腎生血顆粒治療腎性貧血的效果與EPO無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)，稍遜于中西藥聯(lián)合應(yīng)用組(P＜0.05)，說明補(bǔ)腎生血顆粒能有效治療腎性貧血［22］。

綜上所述，中醫(yī)的“腎主藏精”與西醫(yī)腎臟的內(nèi)分泌功能有相關(guān)性，但確切的機(jī)理尚未明確。腎虛證與西醫(yī)腎臟的物質(zhì)基礎(chǔ)是否存在相關(guān)性?腎素或前列腺素等內(nèi)分泌物質(zhì)變化時(shí)中醫(yī)的腎虛證是否也相應(yīng)地改變呢?運(yùn)用中醫(yī)的溫腎陽(yáng)或滋腎陰的方法，腎素或前列腺素等內(nèi)分泌物質(zhì)是否相應(yīng)改善?對(duì)于腎的物質(zhì)基礎(chǔ)研究目前還處于探索期。有待進(jìn)一步深入研究，為臨床辨證提供依據(jù)，加強(qiáng)慢性腎臟病的早期辨證及治療，減少終末期腎衰竭的發(fā)病率，減輕患者痛苦。

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