劉會(huì)芳 黃云劍 聶 凌 趙景宏

第三軍醫(yī)大學(xué)新橋醫(yī)院腎內(nèi)科，重慶 400037

糖尿病腎?。╠iabetic nephropathy，DN）是糖尿病全身性微血管病變最重要的并發(fā)癥之一，近年來(lái)，其發(fā)病率呈逐年升高趨勢(shì)，由于早期癥狀和體征不明顯，DN 起病隱匿，進(jìn)展緩慢，因此早期診斷以及早期治療是DN 預(yù)防和治療的重要環(huán)節(jié)。尿微量白蛋白作為DN 一項(xiàng)敏感、可靠的診斷指標(biāo)，目前已經(jīng)廣泛應(yīng)用于臨床中[1]，同時(shí)有學(xué)者提出C 反應(yīng)蛋白（C-reactive protein，CRP）與DN 發(fā)病密切相關(guān)。本研究通過(guò)對(duì)早期DN 采用替米沙坦和螺內(nèi)酯治療，并觀察其對(duì)DN 患者微量白蛋白尿和血清CRP的影響，現(xiàn)將結(jié)果報(bào)道如下：

1 資料與方法

1.1 病例入選標(biāo)準(zhǔn)

本研究所有患者均符合1999年WHO 制訂的2型糖尿病診斷分類(lèi)標(biāo)準(zhǔn)，并符合Mogensen DSD分期標(biāo)準(zhǔn)診斷為糖尿病腎病。

1.2 病例排除標(biāo)準(zhǔn)

①1個(gè)月內(nèi)合并有嚴(yán)重感染、手術(shù)史以及惡性腫瘤患者；②合并有嚴(yán)重心、腦、肝、肺等重要臟器障礙以及繼發(fā)性高血壓患者；③伴有糖尿病酮癥酸中毒、泌尿系統(tǒng)感染或高滲患者；④合并有急慢性腎炎以及其他原因引起的腎臟損害導(dǎo)致的蛋白尿患者。

1.3 一般資料

所有入選的病例均來(lái)自我院住院和門(mén)診確診的早期糖尿病腎病患者，共60例，本研究通過(guò)醫(yī)院倫理委員會(huì)審核，所有參加研究患者均被告知后簽署知情同意書(shū)。入院前期血糖均控制在正常范圍內(nèi)，采用隨機(jī)數(shù)字法將其分成觀察組和對(duì)照組，各30例。其中觀察組男18例，女12例；年齡39～74 歲，平均（56.4 ±15.3）歲；糖尿病病程 1～12 年，平均（5.3±2.3）年；24 h 尿微量白蛋白定量為（231.5±42.3）mg/24 h。對(duì)照組男 17 例，女 13 例；年齡 38～72 歲，平均（56.9±14.7）歲；糖尿病病程 1～12 年，平均（5.2 ±2.2）年；24 h 尿微量白蛋白定量為（226.5±45.1）mg/24 h。兩組患者年齡、性別、糖尿病病程、尿微量白蛋白定量等比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞ 0.05），具有可比性。

1.4 治療方法

兩組患者均接受糖尿病飲食，采用化學(xué)降糖藥和胰島素強(qiáng)化降糖法將空腹血糖控制在7.11 mmol/L，高血壓患者應(yīng)用ACEI 類(lèi)降壓藥物控制在130/80 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）以下，血脂高者應(yīng)與降脂藥物治療。對(duì)照組單純服用替米沙坦片（國(guó)藥準(zhǔn)字H20050353，蘇州致君萬(wàn)慶藥業(yè)有限公司生產(chǎn)），80 mg/次，1次/d，口服。觀察組在以上基礎(chǔ)上，聯(lián)合螺內(nèi)酯片（國(guó)藥準(zhǔn)字H32020077，江蘇正大豐海制藥有限公司生產(chǎn)），20 mg/次，1次/d，治療時(shí)間均為12周。

1.5 觀察指標(biāo)

治療前后采用速率散射比濁法檢測(cè)糖化血紅蛋白（HbA1c）以及尿微量白蛋白排泄率（UAER）。采用膠乳增強(qiáng)免疫比濁法測(cè)量CRP水平，應(yīng)用全自動(dòng)生化分析儀測(cè)定空腹血糖（FBG）、血清鉀（K+）、血肌酐（Scr）水平。同時(shí)對(duì)兩組患者不良反應(yīng)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 16.0 統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行分析，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，采用 t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料采用 χ2檢驗(yàn)，以 P ＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者治療前后血糖、血鉀、血肌酐等生化指標(biāo)比較

兩組患者組內(nèi)治療前后 FBG、HbA1c、K+、Scr等指標(biāo)比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），觀察組各指標(biāo)與對(duì)照組治療后比較，差異亦無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見(jiàn)表1。

表1 兩組患者治療前后血糖、血鉀、血肌酐等生化指標(biāo)比較（±s）

表1 兩組患者治療前后血糖、血鉀、血肌酐等生化指標(biāo)比較（±s）

注：FBG：空腹血糖，HbA1c：糖化血紅蛋白，K+：血鉀，Scr：血肌肝

組別 FBG（mmol/L） HbA1c（%） K+（mmol/L） Scr（μmol/L）對(duì)照組（n=30）治療前治療后觀察組（n=30）治療前治療后6.9±0.2 6.7±0.1 6.56±1.42 6.42±1.62 4.3 ±0.5 4.0 ±0.6 64.5 ±18.4 68.4±16.4 7.0 ±0.2 6.7±0.1 6.61±1.38 6.24±1.52 4.4 ±0.5 4.5 ±0.4 64.8 ±19.2 61.5 ±13.6

2.2 兩組患者治療前后尿微量白蛋白排泄率、C 反應(yīng)蛋白水平比較

兩組患者治療后UAER 和CRP水平均明顯降低，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05），且觀察組比對(duì)照組降低更明顯（P＜0.05）。見(jiàn)表2。

2.3 不良反應(yīng)

兩組治療前后查肝功、腎功、生化均未發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重肝腎功能損害等不良反應(yīng)，對(duì)照組發(fā)生輕度頭昏伴乏力3例、咳嗽3例，觀察組發(fā)生頭昏伴乏力4例、咳嗽3例。兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

3 討論

近年來(lái)，隨著對(duì)DN 研究的不斷深入，有學(xué)者提出了炎癥發(fā)病學(xué)說(shuō)，Ustundag等[2]認(rèn)為2型糖尿病存在著細(xì)胞因子介導(dǎo)的炎性反應(yīng)，CRP 作為一種急性時(shí)相蛋白中變化最顯著的蛋白之一，可作為一種反應(yīng)體內(nèi)炎癥活動(dòng)精確、客觀的指標(biāo)，且能評(píng)估腎臟損傷的情況。成淑英等[3]研究發(fā)現(xiàn)CRP 本身作為一種炎癥因子，其水平升高一方面提示機(jī)體介導(dǎo)炎癥細(xì)胞因子的存在，這些炎癥細(xì)胞因子，如白介素-6（IL-6），腫瘤壞死因子-α（TNF-α）等可以促使血管內(nèi)皮因子的激活和釋放，導(dǎo)致腎小球內(nèi)皮細(xì)胞通透性增加，系膜增生；另一方面可促進(jìn)超氧化物和蛋白水解酶的合成和釋放，加重腎臟損傷。本研究結(jié)果顯示，兩組患者其CRP水平較治療前均有明顯降低（P＜0.05）。

表2 兩組患者治療前后尿微量白蛋白排泄率、C反應(yīng)蛋白水平比較（±s）

表2 兩組患者治療前后尿微量白蛋白排泄率、C反應(yīng)蛋白水平比較（±s）

注：與本組治療前比較，*P＜0.05；與對(duì)照組治療后比較，△P＜0.05；UAER：尿微量白蛋白排泄率，CRP：C 反應(yīng)蛋白

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Shivananda等[4]指出2型DN 早期表現(xiàn)為尿中排出微量白蛋白，尿微量白蛋白可提示患者腎小球血管受損，因此其可作為DN 一項(xiàng)敏感、可靠的診斷指標(biāo)，一般患者檢測(cè)到微量白蛋白提示其糖尿病病程平均已經(jīng)有5年。DN患者其腎小球?yàn)V過(guò)率升高，且高血糖可增加腎素的分泌，進(jìn)而導(dǎo)致血管緊張素轉(zhuǎn)換酶（ACE）活性增加，使血管緊張素Ⅱ（AngⅡ）合成和釋放增多。AngⅡ參與DN 早期病變過(guò)程，其可通過(guò)引起腎小球高壓、高濾過(guò)、高灌注直接損傷腎臟；同時(shí)其可以參與多種細(xì)胞因子的調(diào)節(jié)，促使腎小球系膜纖維化增生，加重腎臟損傷，因此阻斷RAS 系統(tǒng)可對(duì)糖尿病患者腎臟提供有效的保護(hù)[5-7]。Roopakala等[8]發(fā)現(xiàn)ACEI 類(lèi)藥物不僅有較好的降壓作用，其還可改善胰島素敏感性以及增強(qiáng)對(duì)靶器官保護(hù)作用。近年來(lái)其被美國(guó)糖尿病協(xié)會(huì)指南推薦為糖尿病腎病一線用藥。但研究顯示[9-10]，單用血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（ACEI）或血管緊張素受體拮抗劑（ARB）藥物可出現(xiàn)“醛固酮逃逸”現(xiàn)象?！叭┕掏右荨爆F(xiàn)象是指在應(yīng)用ACEI 或ARB 藥物的同時(shí)，可在短期內(nèi)出現(xiàn)血漿醛固酮水平下降現(xiàn)象，進(jìn)而導(dǎo)致腎臟血流動(dòng)力學(xué)改變，使ACEI 和ARB 藥物對(duì)腎臟的保護(hù)作用消失。筆者認(rèn)為這可能與RASS 系統(tǒng)不能被ACEI 和ARB 藥物完全阻斷有關(guān)。

本研究對(duì)通過(guò)對(duì)早期DN 患者采用替米沙坦和螺內(nèi)酯治療，結(jié)果顯示兩組患者治療前后 FBG、HbA1c、K、Scr等指標(biāo)比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），觀察組各指標(biāo)與對(duì)照組治療后相比，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；兩組治療后UAER 和CRP水平明顯降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），且觀察組比對(duì)照組降低更明顯（P＜0.05）；在替米沙坦（ACEI 類(lèi)藥物）的基礎(chǔ)上聯(lián)合螺內(nèi)酯（醛固酮的競(jìng)爭(zhēng)性抑制劑）可更好地降低尿微量白蛋白以及CRP水平，達(dá)到更好地保護(hù)腎臟的效果，其效果明顯優(yōu)于單用ACEI 類(lèi)藥物。

綜上所述，ACEI 與醛固酮受體拮抗劑聯(lián)用可以通過(guò)多靶點(diǎn)抑制RAAS 系統(tǒng)，其效果明顯優(yōu)于單用替米沙坦，可有效地降低糖尿病腎病患者尿微量白蛋白和CRP水平，且不良反應(yīng)少，值得臨床中推廣應(yīng)用。

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