羅順祥 李 偉 宋 銳

湖北省天門市第一人民醫(yī)院腫瘤科，湖北天門 431700

2012年美國(guó)臨床腫瘤協(xié)會(huì)的統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)顯示肺癌仍然是發(fā)病率和死亡率居于第一的惡性腫瘤，其中80%的病理類型為非小細(xì)胞肺癌（non-small-cell carcinoma，NSCLC），由于缺乏簡(jiǎn)便、有效的早期診斷方法，且早期臨床癥狀不明顯，70%的NSCLC 患者在確診時(shí)已是惡性程度較高的Ⅲ b～Ⅳ期，單純使用外科手術(shù)切除效果差，而基于鉑類藥物的基礎(chǔ)化療在伴有復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移的非小細(xì)胞肺癌的綜合治療中有著重要的意義。隨著第三代化療藥物的聯(lián)合使用，晚期NSCLC的治療進(jìn)展使得1年生存率已達(dá)35%以上，目前長(zhǎng)春瑞濱（NVB）+順鉑（GP）或吉西他濱（GEM）+順鉑（NP）方案已經(jīng)成為晚期非小細(xì)胞肺癌患者優(yōu)先選擇的治療方案，為了比較不同治療方案對(duì)晚期非小細(xì)胞肺癌療效，筆者查找分析統(tǒng)計(jì)了2004～2011年國(guó)內(nèi)外期刊上發(fā)表的、質(zhì)量等級(jí)比較高、具有臨床可比性的7篇文獻(xiàn)，用系統(tǒng)評(píng)價(jià)的觀點(diǎn)比較了GP 與NP 在非小細(xì)胞肺癌的治療總有效率、一年生存率、Ⅲ度以上骨髓抑制尤其是白細(xì)胞下降發(fā)生率、血小板下降發(fā)生率方面、以及患者容易出現(xiàn)的Ⅲ度以上胃腸道反應(yīng)發(fā)生率方面的差異。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象及納入標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 研究對(duì)象 所有符合納入標(biāo)準(zhǔn)的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（RCT）。

1.1.2 納入標(biāo)準(zhǔn) ①必須是臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)；②實(shí)驗(yàn)組和對(duì)照組分別采用NVB+GP 和GEM+NP，所有病例都是經(jīng)臨床確診的晚期非小細(xì)胞肺癌且預(yù)計(jì)生存期均在3個(gè)月以上，失訪率為20%；③所有患者均至少完成2個(gè)周期的化療；④重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)作同一項(xiàng)處理。

1.1.3 排除標(biāo)準(zhǔn) ①信息少，數(shù)據(jù)不全，無(wú)法利用的文獻(xiàn)；②實(shí)驗(yàn)方法描述不清、聯(lián)合其他無(wú)關(guān)藥物的治療手段研究；③分類混亂不標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)。

1.2 檢索策略

通過(guò)計(jì)算機(jī)檢索PubMed、CENTRAL、EMbase、VIP、CNKI、CBM 和萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)。英文檢索詞為gemcitabine plus cisplatin；vinorelbine plus cisplatin；advanced NSCLC；curative effect；systematic review。中文檢索以“長(zhǎng)春瑞濱（NVB）+順鉑”、“吉西他濱（GEM）+順鉑（NP）”、“晚期非小細(xì)胞肺癌”、“療效”、“系統(tǒng)評(píng)價(jià)”為檢索詞。

1.3 資料提取

由兩名評(píng)價(jià)員獨(dú)立篩查符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)、提取定量分析所需資料并相互核對(duì)資料的準(zhǔn)確性。首先閱讀文獻(xiàn)標(biāo)題和摘要，難以判斷的再通過(guò)下載并閱讀全文來(lái)篩查。篩查過(guò)程中嚴(yán)格按照納入標(biāo)準(zhǔn)篩選文獻(xiàn)，兩名評(píng)價(jià)員意見相佐時(shí)通過(guò)討論或咨詢專家解決。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用Rev Man 5.0版軟件對(duì)資料進(jìn)行定量綜合分析。首先通過(guò)χ2檢驗(yàn)確定研究間是否存在異質(zhì)性，無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）者采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）者先分析產(chǎn)生異質(zhì)性的可能原因，嘗試亞組分析，當(dāng)亞組內(nèi)各研究間具有同質(zhì)性（P＞0.05）時(shí)，采用固定效應(yīng)模型合并分析；反之采用隨機(jī)效應(yīng)模型合并分析并進(jìn)行敏感性分析，所有分析均計(jì)算95%可信區(qū)間（CI）。

表1 納入研究的一般情況

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)基本資料

初檢出相關(guān)的文獻(xiàn)176篇，其中中文134篇，英文42篇，經(jīng)閱讀文題和摘要后剔除明顯不符合納入標(biāo)準(zhǔn)的106篇，然后查找全文閱讀和質(zhì)量評(píng)價(jià)后，進(jìn)一步剔除重復(fù)發(fā)表、質(zhì)量較差和不符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)，最終納入7篇合格文獻(xiàn)[1-7]。這7篇文獻(xiàn)共包括517例患者，其中行GP的患者263例，行NP的患者254例。納入研究文獻(xiàn)一般情況見表1。

2.2 納入文獻(xiàn)的質(zhì)量評(píng)價(jià)

納入的7篇文獻(xiàn)均采用隨機(jī)分配方法，但多數(shù)未具體闡述其隨機(jī)分配方案。所有納入文獻(xiàn)盲法均選擇為“未告知”，無(wú)退出及失訪。所有納入文獻(xiàn)均進(jìn)行了基線比較且大致平衡。7篇納入文獻(xiàn)的方法學(xué)質(zhì)量均為B級(jí)。

2.3 治療有效率比較

7項(xiàng)研究比較了治療有效率（圖1），各研究間同質(zhì)性較好（P=0.99，I2=0），故采用固定效應(yīng)模型。Meta分析結(jié)果顯示：兩組差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[OR=1.02，95%CI（0.71～1.46），P=0.90]，合并統(tǒng)計(jì)量后 GP 與 NP 在治療有效率方面無(wú)差異。

2.4 Ⅲ、Ⅳ度血小板減少發(fā)生率的比較

7項(xiàng)研究比較了Ⅲ、Ⅳ度血小板減少發(fā)生率（圖2），各研究間同質(zhì)性較好（P=0.10，I2=44%），故采用固定效應(yīng)模型。Meta分析結(jié)果顯示：兩者差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[OR=2.93，95%CI（1.71～5.05）， P=0.000 1]，合并統(tǒng)計(jì)量后 GP方案的Ⅲ、Ⅳ血小板減少發(fā)生率明顯高于NP方案。

2.5 Ⅲ、Ⅳ度白細(xì)胞下降發(fā)生率的比較

7項(xiàng)研究比較了Ⅲ、Ⅳ度白細(xì)胞下降發(fā)生率（圖3），各研究間同質(zhì)性較好（P=0.22，I2=28%），故采用固定效應(yīng)模型。Meta分析結(jié)果顯示：兩者差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[OR=0.37，95%CI（0.25～0.56）， P＜0.01]，合并統(tǒng)計(jì)量后 GP 方案Ⅲ、Ⅳ度白細(xì)胞下降發(fā)生率明顯低于NP方案。

2.6 惡心、嘔吐反應(yīng)發(fā)生率的比較

5項(xiàng)研究比較了惡心嘔吐反應(yīng)發(fā)生率（圖4），各研究間同質(zhì)性較好（P=0.97，I2=0），故采用固定效應(yīng)模型。Meta分析結(jié)果顯示：兩者差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 [OR=0.77，95%CI（0.49～1.21），P=0.25]，合并統(tǒng)計(jì)量后 GP 方案與NP方案在惡心嘔吐反應(yīng)發(fā)生率方面無(wú)差異。

2.7 1年生存率的比較

4項(xiàng)研究比較1年生存率（圖5），各研究間同質(zhì)性較好（P=0.92，I2=0），故采用固定效應(yīng)模型。Meta分析結(jié)果顯示：兩者差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[OR=0.94，95%CI（0.57～1.54），P=0.81]，合并統(tǒng)計(jì)量后GP方案與NP方案在1年生存率方面無(wú)差異。

3 討論

晚期非小細(xì)胞肺癌患者有39%～80%的比例在確診時(shí)已失去手術(shù)機(jī)會(huì)，在鉑類藥物的基礎(chǔ)上聯(lián)合其他藥物化療是晚期非小細(xì)胞肺癌重要的治療選擇，其中吉西他濱（健擇）與長(zhǎng)春瑞濱（諾維本）分別聯(lián)合順鉑治療晚期 NSCLC成為臨床上廣泛使用的有效的一線治療方案。

GEM、NVB 作為殺滅腫瘤細(xì)胞的新型抗癌藥物有著不同的藥理機(jī)制，吉西他濱開始應(yīng)用于上世紀(jì)末，作為阿糖胞苷類似物，對(duì)腫瘤細(xì)胞的S 期進(jìn)行特異性抑制，它的活性產(chǎn)物能夠減少DNA的合成和修復(fù)所需要的脫氧核苷酸，最終使DNA 鏈合成終止，雙鏈斷裂而起到殺死瘤細(xì)胞的作用[8-9]。

長(zhǎng)春瑞濱作為長(zhǎng)春堿類衍生物，主要作用于細(xì)胞分裂期，通過(guò)阻滯微管蛋白聚合和解聚，使腫瘤細(xì)胞無(wú)法繼續(xù)增殖，它主要的特點(diǎn)有神經(jīng)毒性低，在肺組織中表達(dá)濃度高，組織吸收迅速，臨床上主要根據(jù)治療有效率評(píng)價(jià)化療藥物的治療效果，通過(guò)比較GP組和NP組對(duì)短期臨床療效分析可見，在本 Meta分析中，GP方案與NP方案在治療有效率方面無(wú)差異（P＞0.05）。

在本Meta分析中，筆者的研究顯示兩組毒副反應(yīng)大部分的患者在化療后5～7d 出現(xiàn)中重度的骨髓抑制，不同的是以血小板減少為主的患者，由于血小板功能正常，在恰當(dāng)?shù)膶?duì)癥處理后，通過(guò)予以集落刺激因子均能緩解，患者在化療過(guò)程中一般可以耐受，其發(fā)生率表現(xiàn)在GP組的患者明顯高于NP組（P＜0.05），白細(xì)胞減少為Ⅲ、Ⅳ度發(fā)生率在聯(lián)合長(zhǎng)春瑞濱的患者當(dāng)中更容易發(fā)生，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。

兩種方案的胃腸道反應(yīng)主要為化療前3 d的惡心嘔吐，患者出現(xiàn)脫發(fā)、肝腎功能損傷等其他不良耐受反應(yīng)均較輕。給予治療性止嘔措施處理并加地孕酮后能適當(dāng)改善患者食欲，在惡心嘔吐反應(yīng)發(fā)生率方面，兩種治療方案無(wú)差異（P＞0.05），考慮初次治療發(fā)生急性嘔吐的患者，可以于化療前預(yù)防性止嘔處理。在本Meta分析中兩種治療方案在1年生存率方面同樣無(wú)差異（P＞0.05），國(guó)外有學(xué)者報(bào)道GEM 聯(lián)合鉑類治療晚期非小細(xì)胞肺癌總死亡率明顯降低，臨床研究終點(diǎn)可以較高的提高生存率[10]。有學(xué)者認(rèn)為NP方案可能治療費(fèi)用要低于GP方案，但由于該類文獻(xiàn)數(shù)量少，所以未在此Meta分析中比較2 種治療方案的費(fèi)用。

綜上所述，GP方案與NP方案均可作為一線治療晚期非小細(xì)胞肺癌的首選方案，臨床近期療效以及疾病無(wú)進(jìn)展生存確切一致，輕中度不良反應(yīng)較輕均可耐受，患者依從性強(qiáng)，臨床治療時(shí)可根據(jù)患者的具體情況選擇治療方案，對(duì)于PS 體能評(píng)分在2分以上，患者年齡60歲以上，伴或不伴有身體其他器官基礎(chǔ)疾病者，建議優(yōu)先選擇GP方案進(jìn)行化療。

[1]岳崢，李琳琳.GP方案和NP方案治療晚期非小細(xì)胞肺癌療效比較[J].實(shí)用腫瘤學(xué)雜志，2006，20（4）：315-316.

[2]謝啟超，胡義德，陳正堂.GP 和NP方案治療晚期非小細(xì)胞肺癌的療效比較研究[J].重慶醫(yī)學(xué)，2004，33（7）：991-993.

[3]姚璧，紀(jì)丕軍，楊永明，等.GP 與NP方案治療晚期非小細(xì)胞肺癌的臨床比較研究[J].腫瘤研究與臨床，2004，16（6）：394-395.

[4]吳紹華.NP 和GP方案治療晚期非小細(xì)胞肺癌的療效比較[J].重慶醫(yī)學(xué)，2007，36（6）：521-523.

[5]李杰紅，周志祥.GP方案與NP方案治療晚期非小細(xì)胞肺癌的療效比較[J].腫瘤防治研究，2008，35（12）：897-899.

[6]龐丹梅，羅平，唐溢聰，等.GP方案與NP方案治療非小細(xì)胞肺癌療效及藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)[J].腫瘤研究與臨床，2006，18（5）：329-331.

[7]劉建國(guó)，麗青，程勁光，等.GP方案與NP方案治療晚期非小細(xì)胞肺癌的臨床研究[J].臨床肺科雜志，2010，15（6）：840-842.

[8]Le CT，Scagliotti G，Natale R，et al.Efficacy of gemcitabine plus platinum containing regimens in advanced non-small-cell lung Cancer：a meta-analysis of survival outcomes Ⅲ[J].Lung Cancer，2005，47（1）：69-80.

[9]廖美琳．肺癌[M].3版.北京：中國(guó)醫(yī)藥科技出版社，2003：257.

[10]潘啟超.長(zhǎng)春花堿類的新進(jìn)展一失碳長(zhǎng)春堿[J].癌癥，1996，15（3）：228-232.