龍巧云 孫文倩 李 強(qiáng) 韓 濤 康 蕾 趙 雷 張 雨 李愛民 徐文亮

1.國家知識產(chǎn)權(quán)局專利局專利審查協(xié)作北京中心，北京 100080；2.成都九鼎天元知識產(chǎn)權(quán)代理有限公司，四川成都 610041；3.PPG 涂料（天津）有限公司，天津 300457；4.中國中化股份有限公司，北京 100031

近年來，心血管疾病發(fā)病率呈上升趨勢，已嚴(yán)重危害人類健康，因此，抗血栓藥物的市場容量很大，且人口老齡化逐漸上升又進(jìn)一步推動了該市場的增長[1]。噻吩并吡啶類抗血栓藥物（主要包括噻氯匹啶[2]、氯吡格雷[3]、普拉格雷[4]等）自20 世紀(jì)70年代出現(xiàn)，其作用機(jī)制與阿司匹林不同，且優(yōu)于阿司匹林，它是一種非環(huán)氧化酶抑制劑，目前已經(jīng)開發(fā)到了第三代，是預(yù)防或治療由血栓、栓塞物引起的疾病藥物領(lǐng)域的研究熱點(diǎn)，普拉格雷是第三代噻吩并吡啶類抗血栓化合物，臨床實(shí)驗證明普拉格雷的毒副作用較小。從上世紀(jì)70年代開發(fā)了第一代噻吩并吡啶類抗血栓藥物噻氯匹啶開始，國內(nèi)外出現(xiàn)了大量有關(guān)這一領(lǐng)域藥物的專利[5-6]，本文通過介紹和分析了國內(nèi)近年來噻吩并吡啶類抗血栓藥物的專利情況，對國內(nèi)的制藥行業(yè)在這一領(lǐng)域的新藥開發(fā)及相關(guān)專利的申請策略提出了一點(diǎn)建議。

1 國內(nèi)專利總體情況概覽

1.1 國內(nèi)噻吩并吡啶類抗凝血藥物專利逐年申請與授權(quán)情況

目前，對于我國來說，噻吩并吡啶類抗凝血藥物國內(nèi)申請量占全球申請量的30%左右，其中多數(shù)申請的申請人為外國大型制藥企業(yè)，并且國外大型藥企所申請的專利多涉及化合物、其鹽晶體及其應(yīng)用，而國內(nèi)申請的專利多涉及化合物的制備。有關(guān)這方面的初次申請出現(xiàn)在1987年，為進(jìn)入中國國家階段的PCT 申請，國內(nèi)申請人從2000年才開始陸續(xù)申請，第一個國內(nèi)申請的是一個個人申請，該申請涉及乙酰水楊酸噻氯匹啶的復(fù)鹽，但未獲得授權(quán)。表1為近年來各年申請量與授權(quán)量的總體情況。

表1 各年專利授權(quán)量與申請量（個）

從表1 可以看出，近年來噻吩并吡啶類抗凝血藥物的國內(nèi)申請量和授權(quán)量都在穩(wěn)步地增長（預(yù)計2011年申請量之所以較低是因為部分申請還未公開的原因），其中申請量在2004年開始大幅增長，這是因為從2004年開始國內(nèi)申請人開始陸續(xù)在這一領(lǐng)域申請專利，在2004年上海開特國際貿(mào)易有限公司申請了有關(guān)制備Ⅰ型硫酸氯吡格雷的方法的專利申請，從2005年開始國內(nèi)申請人陸續(xù)提出了申請有關(guān)吡啶并噻吩類抗凝血作用的化合物、化合物晶型以及制備方法方面的專利，并且從2005年開始國內(nèi)申請人在這方面的申請量大幅提升，專利質(zhì)量也開始上升，出現(xiàn)了眾多涉及新的噻吩并吡啶類抗血栓化合物的專利申請。從總體情況來看，這一技術(shù)領(lǐng)域的專利申請量正在穩(wěn)步上升，可以預(yù)見將來這一領(lǐng)域企業(yè)之間的競爭也會相當(dāng)?shù)募ち摇?/p>

1.2 申請人國家/地區(qū)分布

對于這一領(lǐng)域的專利，申請人為國內(nèi)單位或個人的申請占了65%，由此反映出我國企業(yè)、高校研究院所和個人的知識產(chǎn)權(quán)保護(hù)意識在增強(qiáng)，而排在第二、三位的為美國、日本，分別占7%、6%，由此可以看出美國和日本的企業(yè)在這一領(lǐng)域具有強(qiáng)大的實(shí)力，反映出這些國家的企業(yè)非常重視知識產(chǎn)權(quán)保護(hù)，同時這些國家的企業(yè)對于中國市場的重視程度也由此可見一斑。

1.3 技術(shù)主題分布

對于申請人為國內(nèi)企業(yè)、高校院校以及個人的專利申請而言，其技術(shù)主題與申請人為國外單位或者個人的專利申請又有何不同呢？通過分析可以發(fā)現(xiàn)，在這一技術(shù)領(lǐng)域，進(jìn)入中國的PCT 和巴黎公約中有60%的專利申請涉及化合物、其鹽和醫(yī)藥用途，申請人為國內(nèi)單位或個人的專利申請中僅41%的專利申請涉及化合物、其鹽和醫(yī)藥用途，而我國企業(yè)和個人在這一領(lǐng)域多數(shù)的專利申請為涉及化合物及其鹽的制備方法，其所占的比例為國內(nèi)申請人申請的專利總數(shù)的41%。這反映出我國國內(nèi)制藥企業(yè)在研制新藥方面的實(shí)力缺乏，但天津藥物研究院近年來申請了大量噻吩吡啶類抗血栓化合物、其鹽和醫(yī)藥用途方面的專利。

1.4 國內(nèi)申請人地區(qū)分布

在噻吩并吡啶抗血栓化合物這一技術(shù)領(lǐng)域，通過分析，本研究發(fā)現(xiàn)國內(nèi)申請的地區(qū)分布比較集中，主要集中在天津、浙江、上海、江蘇、北京、海南、廣東、山東、安徽、河北、云南、遼寧、四川、陜西和吉林，其中，天津、浙江、上海、江蘇和北京所占的比例比較大，分別為25%、16%、14%、12%和11%，這些地區(qū)對該項技術(shù)的發(fā)展具有明顯的推動作用，從一個側(cè)面可以反映出這些地區(qū)的企業(yè)知識產(chǎn)權(quán)意識比較突出，在這一領(lǐng)域的科學(xué)研究水平比較領(lǐng)先。

1.5 申請人性質(zhì)

對于噻吩并吡啶類抗血栓藥物的專利申請而言，無論是國內(nèi)申請還是PCT 進(jìn)入中國國家階段的申請或者巴黎公約，均是以企業(yè)的申請為主，但是，對于PCT 申請或者巴黎公約而言，企業(yè)的申請所占的比重大，而國內(nèi)申請人中企業(yè)所占的比例要遠(yuǎn)遠(yuǎn)低于PCT 或者巴黎公約申請，國內(nèi)申請人中有相當(dāng)多的一部分是高校和研究院，這從一個側(cè)面也反映出我國國內(nèi)企業(yè)科研實(shí)力比較弱，我國科技利用的水平還比較低下。

1.6 申請人分布形勢

對于噻吩并吡啶類抗凝血藥物這一技術(shù)領(lǐng)域，申請人涉及國內(nèi)外各個企業(yè)、高校、研究院以及個人，總體呈現(xiàn)均衡態(tài)勢，表2 顯示申請量排名比較靠前的申請人。

從表2 可以看出，對于噻吩并吡啶類抗血栓藥物這一技術(shù)領(lǐng)域而言，天津藥物研究院所擁有的專利申請比較多，從一個側(cè)面可以反映出該研究院在這一技術(shù)領(lǐng)域的科研實(shí)力比較強(qiáng)，科研投入比較多；同時，從表2 也可以看出，國際上一些比較大型的企業(yè)如塞諾菲-安萬特、第一三共株式會社在這領(lǐng)域擁有的專利數(shù)量比較多，通過分析這些企業(yè)的專利，筆者發(fā)現(xiàn)這些企業(yè)的專利質(zhì)量普遍比較高，因此，就整體競爭實(shí)力而言，我國企業(yè)在這一領(lǐng)域還有待于加強(qiáng)。

表2 噻吩并吡啶類抗血栓藥物申請人排名

2 噻吩并吡啶類抗血栓藥物國內(nèi)基本專利保護(hù)狀況

目前，在我國仍然在保護(hù)期限內(nèi)的有關(guān)四氫噻吩并吡啶類抗血栓藥物的專利多達(dá)50多件，其中涉及化合物、其鹽、晶體、制備方法以及中間體，由于從2010年后國內(nèi)申請人在這一領(lǐng)域申請了大量的專利，預(yù)計其授權(quán)量也會得到大幅的增長，表3 為部分還在保護(hù)期限內(nèi)的已經(jīng)上市的噻吩并吡啶類抗血栓藥物的專利。

3 討論

從上面的分析可以看出，在噻吩并吡啶類抗血栓化合物這一技術(shù)領(lǐng)域，我國企業(yè)仍有很大的發(fā)展空間，其中可以在以下領(lǐng)域進(jìn)一步的發(fā)展，以增強(qiáng)企業(yè)的國際競爭力。

3.1 努力研發(fā)新的藥物化合物

我國企業(yè)在研制新藥方面的實(shí)力還比較弱，雖然對于制藥企業(yè)，開發(fā)創(chuàng)新藥物是一個漫長而艱難的過程，開發(fā)周期長而且費(fèi)用巨大，前期投入多，后期取得回報的時間比較漫長，但是，不斷地開發(fā)創(chuàng)新藥物，同時提高自身的知識產(chǎn)權(quán)保護(hù)意識，才是企業(yè)長足發(fā)展的必經(jīng)之路。

我國企業(yè)在研發(fā)新藥的藥物化合物的過程，一旦發(fā)現(xiàn)具有一定藥用價值的化合物，企業(yè)可以嘗試進(jìn)行更深入的研究開發(fā)，同時應(yīng)當(dāng)研究學(xué)習(xí)國外大型藥企的專利保護(hù)策略，注重自身的知識產(chǎn)權(quán)的保護(hù)。我國國內(nèi)企業(yè)也可以在獨(dú)立研發(fā)新的藥物化合物的過程中，同時關(guān)注已有的藥物，對其進(jìn)行研究改進(jìn)以獲得更多、療效更好的藥物化合物。

對于新藥的研發(fā)，企業(yè)可以采取選擇與國內(nèi)高校以及科研院所進(jìn)行合作，借助其科研實(shí)力開發(fā)新的藥物化合物，通過上述分析可以發(fā)現(xiàn)國內(nèi)的一些科研院校比如天津藥物研究院、上海醫(yī)藥工業(yè)研究院在這一領(lǐng)域申請了比較多的專利，并且其中有不少是涉及噻吩吡啶類抗血栓新化合物的專利申請，企業(yè)可以選擇與這些科研院所進(jìn)行合作，開發(fā)出具有臨床應(yīng)用價值的新的藥物化合物。此外，對于科研實(shí)力比較強(qiáng)的企業(yè)來說，也可以自己嘗試開發(fā)，可以使用生物電子等排體對已有的具備生物活性的化合物進(jìn)行改進(jìn)，或者在已有的具備生物活性的化合物上引入某些基團(tuán)篩選出具備生物活性的化合物。

3.2 提高市場敏銳度，開發(fā)外圍專利

從前面的數(shù)據(jù)分析可知，從藥物的首個專利的申請到爆發(fā)式的增長經(jīng)歷了幾年的平靜期，這或許與新藥真正投入市場前通常需要進(jìn)行幾年的臨床研究，以及其后的市場培育有關(guān)，在這一時期內(nèi)學(xué)者重點(diǎn)關(guān)注原研公司的基本專利，并通過晶體、合成方法、組合物、劑型等專利申請形成外圍專利防線，不僅可以有效阻止原研發(fā)公司的肆意擴(kuò)張，形成壟斷地位，而且可以為其后可能的市場爭取足夠的研究時間。因此，對于國內(nèi)企業(yè)而言，不僅需要關(guān)注銷售市場，而且需要關(guān)注技術(shù)市場，尤其是專利技術(shù)市場，對于某些國際上的大企業(yè)所研發(fā)的新的藥物化合物盡快形成外圍專利，形成多方位的、立體保護(hù)網(wǎng)，從而提高自身的國際競爭力。

表3 四氫噻吩并吡啶類抗血栓藥物的有效專利申請情況

[1]莊旭琴，霍建麗，楊天雨，等.血小板ADP 受體及其拮抗劑的研究進(jìn)展[J].藥物生物技術(shù)，2010，17（3）：278-282.

[2]孫曉慶.抗血栓藥物研究進(jìn)展[J].中國實(shí)用醫(yī)藥，2010，5（26）：241-242.

[3]高亞玥，王書杰.抗血栓藥物的研究進(jìn)展[J].中日友好醫(yī)院學(xué)報，2009，23（4）：250-253.

[4]孫忠實(shí)，朱珠.第三代抗血小板藥普拉格雷[J].中國新藥雜志，2010，19（22）：2023-2025，2030.

[5]Centre D′Etudes Pour L′Industrie Pharmaceutique.Improvements in or relating to new pyridine derivatives，process for their preparation and applications thereof：GB，1445524[P].1976-08-11.

[6]Centre D′Etudes Pour L′Industrie Pharmaceutique.Improvements in or relating to a therapeutic composition having a inhibiting activity on blood platelet aggregation：GB，1540743[P].1979-02-14.