李雷俊范玉華吳文濤鄒艷康莊鄭倆榮國效峰張晉碚趙靖平魏欽令

目前越來越多的研究支持精神分裂癥患者存在腦區(qū)連接異常(dysconnecticity)[1]，而腦白質(zhì)神經(jīng)纖維的改變可能是其根本病理改變[2]。磁共振彌散張量成像(magnetic resonance diffusion tensor imaging，MR-DTI)研究為此提供了重要活體證據(jù)[1-3]，發(fā)現(xiàn)精神分裂癥患者額葉、丘腦、內(nèi)囊等多個(gè)腦區(qū)存在腦白質(zhì)改變。各向異性分?jǐn)?shù)(fractional anisotropy，F(xiàn)A)是既往研究最常用的分析指標(biāo)，但研究表明，平均彌散參數(shù)(mean diffusivity，MD)、軸向彌散參數(shù)(axial diffusivity，AD)和徑向彌散參數(shù)(radial diffusivity components，RD)能夠從其他角度反映腦白質(zhì)纖維束的完整性以及連接性能，近期被越來越多地用于相關(guān)研究[3-4]。以往多采用感興趣區(qū)(region of interest，ROI)方法和基于體素的形態(tài)學(xué)分析(voxel based morphometry，VBM)方法進(jìn)行研究。但前者需要有假說作為基礎(chǔ)，且ROI的放置存在主觀性，只對大腦做粗略分區(qū)，不一定完全將目標(biāo)纖維連接包含在內(nèi)，所以這將忽略一些真正存在差異的腦區(qū)或較小的腦區(qū)；而后者存在算法困難，標(biāo)準(zhǔn)化誤差大和高斯平滑不統(tǒng)一的問題?；诶w維束的空間統(tǒng)計(jì)分析(tract-based spatial statistics，TBSS)可以克服上述2種方法的局限性[4]。因此，本研究即采用TBSS方法對較大樣本的精神分裂癥患者腦白質(zhì)纖維束多個(gè)指標(biāo)進(jìn)行分析，為其神經(jīng)發(fā)生機(jī)制提供進(jìn)一步的實(shí)驗(yàn)證據(jù)。

1 對象與方法

1.1 研究對象 患者組均為來自中山大學(xué)附屬第三醫(yī)院精神科住院的精神分裂癥患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：符合《中國精神障礙分類與診斷標(biāo)準(zhǔn)第三版》(Chinese Classification and Diagnostic Criteria of Mental Disorders，CCMD-3)診斷標(biāo)準(zhǔn)；首次發(fā)病，未接受系統(tǒng)精神藥物或心理治療；經(jīng)愛丁堡優(yōu)勢手調(diào)查問卷(Edinburgh Handedness Inventory)評估為右利手；年齡18～45歲；受教育年限≥9年；患者及監(jiān)護(hù)人理解研究內(nèi)容，愿意參加并能夠完成整個(gè)實(shí)驗(yàn)，簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：存在嚴(yán)重器質(zhì)性疾??；有精神活性物質(zhì)濫用史；曾接受電休克治療。入組患者40例，其中男25例，女15例；年齡18～38歲，平均(24.63±6.25)歲；受教育年限9～16年，平均(11.85±2.50)年；病程5～106周，平均(28.38±33.07)周；陽性和陰性癥狀量表(Positive and negative syndrome scale，PANSS)評分總分61～93分，平均(75.2±8.79)分。

對照組為通過廣告方式從當(dāng)?shù)厣鐓^(qū)招募(均為漢族，不支付費(fèi)用)。納入標(biāo)準(zhǔn)：身體健康，本人及其一級、二級親屬無精神病史；經(jīng)愛丁堡優(yōu)勢手調(diào)查問卷評估為右利手；年齡18～45歲；受教育年限≥9年；理解研究內(nèi)容，愿意參加并能夠完成整個(gè)實(shí)驗(yàn)，并簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)同患者組。共入組68名，其中男39名，女29名；年齡18～43歲，平均(25.37±5.7)歲；受教育年限9～18年，平均(12.83±2.82)年。

患者組和對照組性別(χ2=0.276，P=0.599)、年齡(F=1.528，P=0.220)和受教育年限(F=1.700，P=0.186)的差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

本研究符合《赫爾辛基宣言》，并被中山大學(xué)附屬第三醫(yī)院臨床研究倫理委員會批準(zhǔn)。

1.2 研究方法

1.2.1 圖像采集與分析 圖像通過美國通用電氣醫(yī)療系統(tǒng)磁共振儀獲取(1.5-T GE Signa Twinspeed)。彌散加權(quán)成像通過單次激發(fā)回波軸向平面像(echo planar imaging，EPI)獲得。擴(kuò)散敏感梯度方向15個(gè)，彌散敏感系數(shù)b=1000s/mm2。同時(shí)獲取非彌散加權(quán)圖像(b=0)。每一梯度方向掃描35個(gè)連續(xù)軸向?qū)用?，無間隔掃描，采集參數(shù)如下：重復(fù)時(shí)間=11000ms；回波時(shí)間=74.7ms；矩陣=128×128；視野=240mm×240mm；層厚=4mm；層間隔=0mm。

彌散數(shù)據(jù)通過FSL軟件(University of Oxford,UK)的彌散工具進(jìn)行分析。得到FA、MD、AD(L1)和RD(L2 and L3)。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用FSL軟件中的TBSS程序?qū)A、MD、L1、L2和L3進(jìn)行體素統(tǒng)計(jì)分析。

對患者組和對照組的上述張量參數(shù)圖進(jìn)行獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)。應(yīng)用TFCE(Threshold-Free Cluster Enhancement)方法進(jìn)行統(tǒng)計(jì)推斷，F(xiàn)WE(Family-wise error)校正后，只有P值可被接受(P＜0.05)的體素集合被認(rèn)為有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

基于JHU ICBM-DTI-81圖集(JHU ICBMDTI-81,Johns Hopkins University)，確認(rèn)上述白質(zhì)纖維束(與既往已經(jīng)出版的人腦纖維成像報(bào)告一致)。

2 結(jié)果

TBSS分析的獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)顯示，患者組L2、L3大于對照組(P＜0.05，F(xiàn)EW校正后)，如圖1所示，存在差異的腦區(qū)主要包括：雙側(cè)部分胼胝體膝部(the genu of the corpus callosum，cc；MNI 14,29,15和 MNI-12,26,19)、雙 側(cè) 放射 冠 前肢(anterior branches of the corona radiate，acr；MNI+/-16,25,25)，以及左側(cè)放射冠向前額葉的投射(left prefrontal projections of the corona radiate，lpfcr；MNI-16,28,37)、左側(cè)部分前丘腦輻射(left parts of the anterior thalamic radiation，latr；MNI-26,22,20)和分散的左側(cè)鉤狀束前部多個(gè)部位(discrete anterior portions of the left uncinate fasciculus，luf；MNI-23,27,-8)。經(jīng)過FEW校正，在FA、MD和L1參數(shù)圖中未發(fā)現(xiàn)差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的體素集(P＞0.05)。

3 討論

圖1 腦彌散張量成像圖

MR-DTI技術(shù)通過計(jì)算張量來分析腦白質(zhì)水分子的彌散特征，主要包括2方面的特征，一是彌散的強(qiáng)度，主要參數(shù)為平均彌散參數(shù)(MD)，另一方面的特征是彌散的方向性，主要彌散參數(shù)為軸向彌散(AD)和徑向彌散(RD)。各向異性分?jǐn)?shù)(FA)主要反映在不同方向上彌散強(qiáng)度的不同。MD主要反映彌散運(yùn)動的快慢而忽略彌散各向異性，可以消除各向異性彌散的影響而全面評價(jià)腦白質(zhì)組織某一體素或區(qū)域的彌散強(qiáng)度。平均彌散系數(shù)能更全面地反映彌散運(yùn)動的快慢。因此，MD只表示彌散強(qiáng)度，而與彌散的方向無關(guān)。MD越大，組織內(nèi)所含自由水分子越多。FA值在粗大白質(zhì)纖維束最高(最大理論值為1)，在灰質(zhì)較低，在腦脊液接近于0。腦白質(zhì)FA值受很多因素的影響，如髓鞘化、軸突密度、軸突膜完整性和軸突直徑等。AD代表與軸突方向平行的水分子彌散，RD代表與軸突長軸成對角平面彌散的平均值，2者可以較敏感地區(qū)分腦白質(zhì)脫髓鞘、髓鞘再生及軸索損傷等。

本研究發(fā)現(xiàn)精神分裂癥患者在雙側(cè)部分胼胝體膝部RD值較對照組升高。既往研究和綜述分析表明[5-6]，精神分裂癥患者認(rèn)知功能障礙更多依靠腦網(wǎng)絡(luò)的整體連接作用實(shí)現(xiàn)，但認(rèn)知功能的部分表現(xiàn)也具有模塊化和區(qū)域化特征，左側(cè)勾束和扣帶回、顳葉、海馬旁回、前額葉、胼胝體等的連接異常均可能引起部分認(rèn)知功能的改變。胼胝體的主要功能是連接左右兩側(cè)大腦的運(yùn)動、感覺區(qū)，與感覺、記憶、學(xué)習(xí)、運(yùn)動等功能相關(guān)，是兩側(cè)大腦半球認(rèn)知活動的聯(lián)系通道，胼胝體損傷會導(dǎo)致兩側(cè)大腦半球連接異常，從而引起一系列癥狀[7]。胼胝體膝部是左右前額葉的主要聯(lián)系纖維束，與額葉功能聯(lián)系密切。研究表明，前額葉的損害與精神分裂癥患者的陰性癥狀、認(rèn)知功能損害顯著相關(guān)[8]，本研究發(fā)現(xiàn)精神分裂癥患者雙側(cè)胼胝體膝部RD值較對照組升高，提示胼胝體膝部纖維可能存在髓鞘化異?；蛎撍枨矢淖儯@可能導(dǎo)致左右兩側(cè)大腦半球連接異常。本研究支持精神分裂癥患者存在左右大腦信息傳遞和整合功能障礙的假說，胼胝體膝部纖維異常可能參與精神分裂癥患者認(rèn)知功能障礙的發(fā)生。

本研究也發(fā)現(xiàn)精神分裂癥患者在雙側(cè)放射冠前肢、左側(cè)放射冠向前額葉的投射、左側(cè)部分前丘腦輻射和分散的左側(cè)鉤狀束前部多個(gè)部位等多個(gè)腦區(qū)的RD值較對照組升高。而放射冠前肢和向前額葉的投射是額葉和其它腦區(qū)的連接纖維，前丘腦輻射是丘腦和前額葉的聯(lián)系纖維，鉤狀束是額葉與顳葉之間最大的聯(lián)系纖維束，不僅參與認(rèn)知功能，也可能與幻聽、記憶障礙等有關(guān)[9-10]。本研究結(jié)果提示精神分裂癥患者額葉與其它腦區(qū)之間的聯(lián)系纖維存在髓鞘化異常或脫髓鞘改變的可能，支持精神分裂癥患者額葉與其它腦區(qū)之間存在連接功能障礙的學(xué)說。

本研究發(fā)現(xiàn)2組間上述腦區(qū)的FA值、MD值和AD值無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。FA值能在一定程度上反映腦白質(zhì)的完整性，但FA值與AD和RD的比率相關(guān)，當(dāng)AD和RD在同一趨向變化時(shí)，F(xiàn)A便很難反映出AD或RD變化所提示的腦白質(zhì)變化[11]，因此不能區(qū)分軸突和髓鞘的改變，而AD和RD可以較敏感地區(qū)分腦白質(zhì)脫髓鞘、髓鞘再生和軸索損傷等，髓鞘化作用會引起RD降低，軸突的修剪則主要引起AD降低[12-13]。因此，本研究提示，結(jié)合AD、RD、FA等多個(gè)指標(biāo)，更能可靠地分析精神分裂癥患者腦白質(zhì)纖維束的變化。既往研究顯示精神分裂癥患者腦白質(zhì)RD升高，而這種變化伴或不伴有FA降低[14]。本研究發(fā)現(xiàn)上述腦區(qū)的FA值無顯著性變化，這與部分研究者的結(jié)果一致：孔祥娟等[15]進(jìn)行首發(fā)和慢性精神分裂癥的彌散張量成像研究，發(fā)現(xiàn)僅慢性精神分裂癥患者的胼胝體膝部FA值較正常對照組降低，而首發(fā)精神分裂癥患者腦區(qū)的FA值沒有顯著降低，作者認(rèn)為原因可能是精神分裂癥的腦白質(zhì)完整性變化是一個(gè)慢性化的過程；對正常人的研究也發(fā)現(xiàn)，隨著年齡的增長和老化，F(xiàn)A值也呈現(xiàn)顯著下降[16]。本文也同意此觀點(diǎn)。對精神分裂癥患者AD值研究結(jié)果的分歧較大，有報(bào)道AD值升高[17]或降低[18]，而本研究未發(fā)現(xiàn)AD值的變化，這一差異的原因可能在于研究對象的不一致以及發(fā)生腦區(qū)的不同，也可能是目標(biāo)腦區(qū)腦白質(zhì)纖維的軸突修剪并無明顯的可觀測到的異常。這也與精神分裂癥異常腦連接的學(xué)說一致，即不同腦區(qū)可能有不同的腦連接異常改變[1]。

本研究以較大樣本的首發(fā)未服藥精神分裂癥患者為研究對象，排除抗精神病藥物治療可能帶來的影響，同時(shí)采用TBSS方法進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，避免了ROI和VBM方法存在的標(biāo)準(zhǔn)化和高斯平滑等帶來的誤差，使研究結(jié)果更精確。研究結(jié)果也提示精神分裂癥患者存在左右大腦半球之間以及額葉與其他腦區(qū)的連接功能障礙。這與部分研究結(jié)果一致，但也存在一些不一致性。其原因可能為研究樣本量仍然不足，干擾因素?zé)o法完全控制(如因研究條件所限的病例亞型的選擇、病程長短的控制、患者的配合程度等)，TBSS本身存在的只適合于檢測較大纖維束、提取算法的局限性，以及方法本身可能產(chǎn)生假陰性結(jié)果等，這有待將來的多中心合作研究以及采用更加精確的檢測方法進(jìn)一步研究。

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