楊柱梅，殷家福，吳映蓉

(云南省腫瘤醫(yī)院藥劑科，云南 昆明 650118)

重組人粒細(xì)胞集落刺激因子(rhG－CSF)，是20世紀(jì)90年代初上市的一種利用基因重組技術(shù)生產(chǎn)的人粒細(xì)胞集落刺激因子。它由175個氨基酸組成，具有與天然G－CSF相同的生物活性和氨基酸序列，可以縮短化學(xué)治療后的骨髓抑制期，促進(jìn)中性粒細(xì)胞的恢復(fù)，臨床用于多種原因所致的中性粒細(xì)胞減少，也可用于外周造血干細(xì)胞移植前的干細(xì)胞動員。本文通過對其不良反應(yīng)(ADR)的分析，為臨床的安全應(yīng)用提供依據(jù)。

1 資料與方法

以“figrastim”為關(guān)鍵詞檢索 MEDLINE數(shù)據(jù)庫(1990年～2010年)，以“重組人粒細(xì)胞集落刺激因子”為關(guān)鍵詞，檢索中國期刊全文數(shù)據(jù)庫和中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)(1990年至2010年)中的文獻(xiàn)，篩選出關(guān)于rhG－CSF不良反應(yīng)的個例報道。以國家藥品不良反應(yīng)中心藥品不良反應(yīng)(ADR)因果關(guān)系評價標(biāo)準(zhǔn)為納入標(biāo)準(zhǔn):用藥的時間和可疑ADR出現(xiàn)的時間有無先后關(guān)聯(lián)性;可疑ADR是否符合該藥品已知的ADR類型;停藥或降低劑量后，可疑ADR是否減輕或消失;再次使用可疑藥品后是否再次出現(xiàn)同樣的ADR;所懷疑的ADR是否可以用患者合并用藥的作用、患者病情的進(jìn)展、其他治療的影響來解釋。排除綜述和回顧性報道，得到符合標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)35篇，其中英文文獻(xiàn)17篇，中文文獻(xiàn)18篇，共44個病例。

2 結(jié)果

2.1 患者情況

44 例 ADR 中，患者男 23 例(52.27%)，女 21 例(47.73%);年齡最大81歲，最小1歲。男、女比例在各年齡組中均無顯著性差異，見表1。

表1 ADR患者年齡與性別

2.2 原患疾病

44例ADR中，患者所患疾病包括實(shí)體腫瘤21例(47.73%)，血液系統(tǒng)疾病11例(25.00%)，動員外周血造血干細(xì)胞的健康捐贈者5例(11.36%)，脊髓發(fā)育不良2例(4.55%)，其他包括自體干細(xì)胞移植治療心肌梗死、肝硬化、治療甲亢藥物所致粒細(xì)胞減少、發(fā)熱伴粒細(xì)胞減少、肺囊性纖維化并粒細(xì)胞減少各1例[1－2](11.36%)。

2.3 給藥方法及劑量

rhG－CSF可以靜脈和皮下注射使用，但靜脈注射臨床很少使用。其一般劑量是 2.5～5 μg/(kg·d)，外周血造血干細(xì)胞移植前的干細(xì)胞動員常用量是5～10 μg/(kg·d)[3]。在檢索到的44例ADR中，31例是皮下注射給藥，4例是靜脈注射給藥，9例不詳;使用劑量每日最大為 30 μg/kg[4]，最小 75 μg/d，大部分是150～300 μg/d。因此，大部分的ADR發(fā)生在臨床常用劑量范圍之內(nèi)。

2.4 發(fā)生時間

ADR發(fā)生時間在用藥后24 h內(nèi)出現(xiàn)的20例，占45.45%，說明使用rhG－CSF發(fā)生速發(fā)型與遲發(fā)型ADR的比例基本相近。ADR發(fā)生時間見表2。

表2 ADR發(fā)生時間

2.5 累及器官或系統(tǒng)

rhG－CSF引起的ADR以皮膚過敏反應(yīng)和Sweet綜合征最常見，包括了注射部位的皮膚過敏和藥物性皮炎等;嚴(yán)重的ADR包括了過敏性休克及發(fā)生在動員外周血干細(xì)胞時各個器官或系統(tǒng)的嚴(yán)重?fù)p害。見表3。

表3 ADR累及器官或系統(tǒng)及臨床表現(xiàn)

2.6 對ADR的處理及轉(zhuǎn)歸

從收集文獻(xiàn)看，當(dāng)懷疑ADR為rhG－CSF引起時大部分停止使用，較輕的可自行緩解或給予常規(guī)抗過敏治療后痊愈。44例中5例停藥后自然痊愈，30例對癥或手術(shù)治療后痊愈，2例在實(shí)行了白細(xì)胞單采術(shù)后痊愈，1例留有后遺癥，2例發(fā)生不可逆的器官損害治療后病情穩(wěn)定[5－6]，1例死亡，3例不詳。說明rhG－CSF引起的ADR預(yù)后較好。

3 討論

rhG－CSF較常見的ADR有骨痛及關(guān)節(jié)肌肉酸痛(輕至中度，不需要臨床處理，停藥可自行好轉(zhuǎn))、皮膚發(fā)紅、皮疹等，消化道ADR表現(xiàn)為食欲減退、惡心嘔吐和肝功能異常。

在調(diào)查的ADR病例中，42例患者使用rhG－CSF的用法用量符合藥品說明書的規(guī)定。ADR的發(fā)生與患者的年齡、性別無顯著差異，與一般使用劑量也沒有特定的相關(guān)性。但病例中年齡在18歲以下的未成年人有6例，包括1個嬰兒和3個兒童。有2例惡性腫瘤兒童患者，在長期、大劑量(超藥品說明書用量)使用rhG－CSF時，出現(xiàn)了包括不可逆的右眼視力受損和膜性增生性腎小球腎炎的嚴(yán)重ADR[7]。提示本藥大劑量長期用于兒童患者時，可能導(dǎo)致嚴(yán)重的伴有器官損害的不良反應(yīng)[8]，臨床使用時需密切觀察患者病情變化，警惕可能發(fā)生的藥物不良反應(yīng)。

收集的44例ADR中，有5例為常規(guī)劑量應(yīng)用于動員外周造血干細(xì)胞的健康捐贈者，有3例發(fā)生了罕見的ADR，2例通過手術(shù)或治療后獲得痊愈[9－10];1例出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)疾病癥狀，通過治療，2年后仍留有少許的語言障礙的后遺癥[11]。說明在健康人群中使用rhG－CSF也有發(fā)生罕見ADR的可能性，應(yīng)該告知這些健康的造血干細(xì)胞捐贈者，并采取積極措施預(yù)防ADR發(fā)生。

所有病例中，1例死亡，為44歲急性粒細(xì)胞白血病女性患者，在皮下注射5 μg/kg rhG－CSF后1天內(nèi)出現(xiàn)了言語模糊等癥狀，檢查后發(fā)現(xiàn)其腦內(nèi)出血，手術(shù)和藥物治療3 d后死于腦出血[12]。

在使用rhG－CSF時，由于患者的個體差異，可能導(dǎo)致個體對藥物的反應(yīng)不一致，從而發(fā)生ADR甚至是嚴(yán)重和罕見的ADR。因此在臨床應(yīng)用時，一定要詳細(xì)詢問患者有無各類藥物過敏史及過敏家族史，注意該藥可能出現(xiàn)的過敏反應(yīng)。由于不良反應(yīng)臨床表現(xiàn)各異，并非都具有典型的臨床癥狀，所以用藥時應(yīng)密切觀察患者的臨床癥狀，并注意是否為該藥物引起的不良反應(yīng)，并做好相應(yīng)處理對策;特別是對于門診注射使用的患者，應(yīng)留置觀察至少1 h，并告知患者可能出現(xiàn)的不良反應(yīng)，以便能及時發(fā)現(xiàn)和治療，避免產(chǎn)生嚴(yán)重后果。

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