李寶忠

(重慶市石柱土家族自治縣中醫(yī)院，重慶 409100)

他汀類藥物預(yù)防冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病(簡(jiǎn)稱冠心病)有效[1－2]，然而其單用于嚴(yán)格控制血清低密度脂蛋白膽固醇(LDL－C)水平并不足以完全防止缺血發(fā)生[3－4]。肝臟合成誘導(dǎo)動(dòng)脈粥樣硬化的脂蛋白，主要是極低密度脂蛋白(VLDL)。極低密度脂蛋白隨后代謝為中間密度脂蛋白(IDL)和低密度脂蛋白(LDL)，并伴隨著粒子顆粒的逐步減少和粒子比重的逐步增加。在各種脂蛋白中，LDL是由不同大小分子的顆粒集聚而成，這些被稱為小顆粒低密度脂蛋白(SD－LDL)具有極強(qiáng)的誘導(dǎo)動(dòng)脈粥樣硬化作用(B型)[5]。目前已證實(shí)，在血清LDL－C水平一定的情況下，粒子越小，與缺血性心臟病事件發(fā)生的關(guān)聯(lián)性越強(qiáng)[6]。因此推測(cè)，盡管他汀類藥物對(duì)血清LDL－C水平有較好的控制，但一些慢性穩(wěn)定型冠心病患者可能有異常顆粒大小的LDL。本研究的目的是檢測(cè)他汀類藥物治療的穩(wěn)定型冠心病患者的LDL顆粒大小，同時(shí)檢驗(yàn)指南中認(rèn)可的冠心病二級(jí)預(yù)防血清血脂的控制標(biāo)準(zhǔn)(即LDL－C＜100 mg/dL)的有效性。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象

選取2008年11月至2011年4月在本院予他汀類藥物治療的男性冠心病患者(試驗(yàn)組)和非冠心病患者(對(duì)照組)各107例。檢測(cè)的冠心病危險(xiǎn)因素包括血脂和載脂蛋白、LDL顆粒大小[通過(guò)低密度脂蛋白/載脂蛋白B(LDL－C/apoB)來(lái)計(jì)算]。排除標(biāo)準(zhǔn):患者血清甘油三酯(TG)水平異常，高到可以影響LDL顆粒大小;服用脂肪酸藥物;房顫治療;TG≥400 mg/dL且不可控。

1.2 檢測(cè)參數(shù)測(cè)量

清晨收集空腹血液樣本。血清總膽固醇(TC)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL－C)和TG依據(jù)標(biāo)準(zhǔn)方法檢測(cè)。以Friedewald方法計(jì)算LDL－C水平。血清載脂蛋白測(cè)定采用濁度乳膠凝集檢測(cè)試劑盒檢測(cè)。血清非HDL－C濃度計(jì)為血清TC－血清HDL－C。散射比濁法測(cè)定血清高敏C反應(yīng)蛋白(HS－CRP)水平。

1.3 低密度脂蛋白顆粒大小檢測(cè)

每個(gè)LDL顆粒有1個(gè)可由LDL受體識(shí)別的apoB分子，濃度代表了血漿LDL粒子的數(shù)目。LDL－C/apoB比率反映了LDL顆粒大小，比值為1.2或以下(LDL顆粒大小為25.5 nm或更小)時(shí)，證實(shí)存在較大量的可誘發(fā)動(dòng)脈粥樣硬化的SD－LDLs[5]。本研究中采用LDL－C/apoB來(lái)代替LDL顆粒大小。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SPSS 13.0統(tǒng)計(jì)軟件分析數(shù)據(jù)。連續(xù)變量以平均值±標(biāo)準(zhǔn)差表示，離散變量以百分比形式表示。連續(xù)變量組間比采用 t檢驗(yàn)，f分類變量采用卡方檢驗(yàn)。數(shù)據(jù)為非出正態(tài)分布時(shí)，采用中位數(shù)(四分位數(shù))表示，組間比較采用Mann－Whitney U檢驗(yàn)。Logistic回歸分析用來(lái)確定LDL顆粒大小的預(yù)測(cè)因子，使用LDL/apoB的比值作為因變量，年齡、BMI、存在/不存在冠心病危險(xiǎn)因素、血清TG、HDL－C水平等已知的顯著影響LDL顆粒大小的因素作為獨(dú)立變量[6]。P＜0.05認(rèn)為有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 患者一般資料

見(jiàn)表1?？梢?jiàn)試驗(yàn)組血清 TC，LDL－C，非 HDL －C，apoA1，apoB，LDL－C/HDL－C和LDL－C/apoB顯著低于對(duì)照組，阿司匹林和血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(ACEI)的使用率明顯高于對(duì)照組。

2.2 患者LDL顆粒大小

試驗(yàn)組LDL－C/apoB≥1.2的患者為29.91%，顯著低于對(duì)照組的 48.60%(P=0.005)，LDL －C/apoB 水平顯著低于對(duì)照組(1.16 對(duì) 1.19，P=0.01)。患者的 LDL －C/apoB 水平，TG≥150 mg/dL組明顯低于 TG＜150 mg/dL組(1.04對(duì) 1.18，P=0.012)，HDL－C＜40 mg/dL組明顯低于 HDL－C≥40 mg/dL組(1.05對(duì) 1.17，P=0.002);在 LDL－C ＜100 mg/dL 組中同樣觀察到了這一現(xiàn)象，TG≥150 mg/dL組與TG＜150 mg/dL組(1.05對(duì) 1.11，P=0.012)，HDL－C＜40 mg/dL 組與 HDL－C≥40 mg/dL組(1.03 對(duì) 1.11，P=0.046)。見(jiàn)圖 1。

表1 患者的一般臨床特點(diǎn)(n=107)

2.3 患者LDL大小的Logistic回歸分析

Logistic回歸分析表明，在總?cè)后w中，升高的血清TG是小顆粒 LDL 的一個(gè)獨(dú)立預(yù)測(cè)因子(回歸系數(shù) －0.115，β = －0.165，P=0.02)，LDL－C＜100 mg/dL的患者人群中也是如此(回歸系數(shù) －0.165，β = －0.252，P=0.011)。這一現(xiàn)象說(shuō)明血清中的 TG水平升高，LDL顆粒大小將會(huì)變小。

圖1 在接受他汀類藥物治療的患者LDL顆粒大小

2.4 LDL－C/apoB與血清TG水平的相關(guān)分析

相關(guān)分析結(jié)果顯示，LDL－C/apoB與血清TG水平呈負(fù)相關(guān)(r= －0.226，P=0.002)，在 LDL－C ＜100 mg/dL 患者中呈負(fù)相關(guān)(r= －0.292，P=0.003)。而部分 LDL－C ＜100 mg/dL 患者的LDL－C/apoB＜1.2，表明高TG水平存在時(shí)，很大程度上將影響這一結(jié)果。這些結(jié)果充分說(shuō)明，LDL－C/apoB可以作為估計(jì)LDL顆粒大小的一個(gè)工具。

3 討論

本研究中發(fā)現(xiàn)，有冠心病史患者的LDL－C/apoB顯著低于非冠心病患者，其體內(nèi)LDL水平通過(guò)他汀類藥物治療可控制在100 mg/dL左右，但這種現(xiàn)象提示，冠心病患者體內(nèi)LDL顆粒較小。研究表明，LDL－C/apoB與多項(xiàng)心血管病危險(xiǎn)因素相關(guān)[7－11]。LDL－C/apoB可能是一個(gè)預(yù)測(cè)LDL顆粒大小比較好的指標(biāo)，可作為替代LDL大小的指標(biāo)，因此有助于危險(xiǎn)評(píng)估和評(píng)價(jià)他汀類藥物對(duì)冠心病患者的療效。

部分患者的血脂水平控制在二級(jí)預(yù)防指南規(guī)定的范圍內(nèi)(LDL－C＜100 mg/dL)，其 LDL－C/apoB 比值小于 1.2，提示有大量的LDL。這表明在冠心病二級(jí)預(yù)防中除了監(jiān)測(cè)LDL－C量的變化外，更應(yīng)關(guān)注其質(zhì)的變化。需要特別說(shuō)明的是，高TG水平會(huì)導(dǎo)致LDL顆粒變小。

Koba等[12]采用非變性梯度聚丙烯酰胺凝膠檢測(cè)了冠心病患者LDL顆粒大小，發(fā)現(xiàn)經(jīng)過(guò)年齡調(diào)整后，3/4的冠心病患者LDL比例較對(duì)照組高。考慮到在發(fā)生冠心病后，患者的血清LDL－C水平通常控制在較低水平，這些結(jié)果說(shuō)明，單獨(dú)控制LDL－C的絕對(duì)水平可能不足以做到冠心病的二級(jí)預(yù)防。在LDL顆粒大小和CAD預(yù)后關(guān)系的研究中，高小顆粒LDL比例的患者發(fā)生冠心病的風(fēng)險(xiǎn)是其他患者的3倍。Pierre等[6]認(rèn)為，LDL顆粒不超過(guò)25.5 nm的患者，冠心病發(fā)病率隨著血清LDL－C水平升高而明顯上升;而LDL顆粒大于26.0 nm患者，冠心病發(fā)病率與血清LDL－C水平無(wú)關(guān)。LDL顆粒大小的評(píng)估可能是冠心病二級(jí)預(yù)防的關(guān)鍵，尤其在伴有多種危險(xiǎn)因素的高?；颊呷巳褐?。

本研究結(jié)果顯示，用他汀類藥物改善冠心病患者異常代謝的LDL，即使降低了LDL－C的絕對(duì)水平，可能也影響不了LDL的顆粒大小。此外，依據(jù)冠心病二級(jí)預(yù)防指導(dǎo)原則，即使以他汀類藥物將患者血清LDL－C水平控制在100 mg/dL以下，高TG、血清低HDL－C水平依然會(huì)顯著影響LDL的顆粒大小。因此，加強(qiáng)控制血清高TG和低HDL－C，應(yīng)作為一個(gè)重要的治療目標(biāo)。經(jīng)他汀類藥物嚴(yán)格控制血清LDL－C的水平，有糖尿病、肥胖和代謝綜合征的危險(xiǎn)因素的患者依然發(fā)生缺血，這些情況下由于胰島素抵抗，往往都伴隨著血清高TG和血清低HDL－C水平，會(huì)導(dǎo)致產(chǎn)生較小的LDL顆粒[13]。

本研究顯示，依據(jù)冠心病二級(jí)預(yù)防標(biāo)準(zhǔn)制訂的TG和HDL－C的目標(biāo)水平(TG≥150 mg/dL，HDL－C＜40 mg/dL)，未達(dá)到這一標(biāo)準(zhǔn)患者的LDL－C/apoB比值顯著低于達(dá)到這一標(biāo)準(zhǔn)的患者。這也從另一個(gè)側(cè)面說(shuō)明目前的指南有效。如NCEP的ATPIII推薦的冠心病二級(jí)預(yù)防所述，如有一個(gè)簡(jiǎn)單的測(cè)量方法，將定期測(cè)量LDL顆粒大小作為一種輔助冠心病脂質(zhì)預(yù)防的重要方法[14]。

他汀類藥物通過(guò)降低LDL的所有亞類，減少了小顆粒LDL的比例，從而明顯有益于預(yù)防冠心病。然而，目前有關(guān)他汀類藥物可能增大LDL顆粒大小的共識(shí)尚未達(dá)成[13]。而最基礎(chǔ)、最重要的可糾正血清高TG和血清低HDL－C水平的措施就是改善生活方式，包括控制體重、戒煙、適當(dāng)運(yùn)動(dòng)。國(guó)家膽固醇教育計(jì)劃(NCEP)的成人治療專家組Ⅲ(ATPⅢ)推薦的積極藥物治療方法表明，如果與高TG水平和(或)低HDL水平相關(guān)的小LDL顆粒出現(xiàn)在高危人群時(shí)，可以考慮使用添加煙酸或纖維酸作為調(diào)脂治療的一個(gè)組成部分[15]。

總之，目前防止冠心病(二級(jí)預(yù)防)的血脂管理指南將絕對(duì)的LDL－C水平定為治療目標(biāo)，未來(lái)可能還需要監(jiān)測(cè)LDL的定性特征(尤其是粒子大小)。本試驗(yàn)表明，LDL－C/apoB比值由于在臨床上測(cè)量和計(jì)算的便利性，有可能成為一個(gè)冠心病患者危險(xiǎn)分層的重要工具。

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