來萍利,王 麗
(1.西安阿房宮制藥有限公司,陜西 西安 710018;2.陜西省安康市食品藥品檢驗所,陜西 安康 725000)
硫酸阿米卡星為半合成氨基苷類抗生素,抗菌譜與慶大霉素相似,對金黃色葡萄球菌、綠膿桿菌、大腸桿菌及變形桿菌等均有效,對其他氨基苷類抗生素耐藥菌株亦有效,臨床上主要用于敏感菌所致腎盂腎炎、尿路感染、呼吸道及肺部感染、敗血癥等。筆者對其注射液的工藝進行了研究,現報道如下。
Ultimate 3000型高效液相色譜儀,Chromeleon工作站(美國戴安公司);AG285型電子分析天平(瑞士梅特勒托利多儀器有限公司);pHS-3C型精密酸度計(上海大普儀器有限公司)。阿米卡星對照品(中國藥品生物制品檢定所,批號為130335-200204);雜質A對照品(中國藥品生物制品檢定所,批號為130553-200501);鄰苯二甲酸鹽標準緩沖液,硼砂標準緩沖液,甲苯(天津市科密歐化學試劑有限公司);氯化鈷、硫酸銅(鄭州天邦化工有限公司);重鉻酸鉀(天津市萬盛化工有限公司);磷酸二氫鉀(蘇州日出化工有限公司)。
2.1.1 處方組成[1]
硫酸阿米卡星100 g(1億單位),焦亞硫酸鈉(抗氧劑)2 g,枸櫞酸鈉(絡合劑)1 g,10%硫酸(調pH)適量,活性炭(吸附熱原及除雜)0.3 g,氮氣(空氣置換,抗氧保護)持續(xù),注射用水(溶劑)加至1 000 mL。
2.1.2 工藝過程
生產過程中配制、過濾、管道等所有與藥液接觸的開放表面,按以下方法處理:配制1%NaOH溶液→洗滌或泡5 min→注射用水清洗至中性;用輔料液(按處方但不含主藥)淋洗,注射用水清洗至中性→排干其內部積水;取約20%~30%處方量的注射用水,置40×104mL的濃配罐內,持續(xù)通氮氣(直至濃配結束)15 min飽和。開啟攪拌,分別取預先按處方量準確稱量的硫酸阿米卡星(折算)、焦亞硫酸鈉、枸櫞酸鈉,分別依次投入濃配罐內,慢慢打開蒸氣加熱,使之充分溶解,加入處方量的針用活性炭吸附30 min,開冷卻水,降溫至60℃以下,關閉冷卻水,停止攪拌,開泵,開閥門,將藥液砂濾棒脫炭后輸入40×104mL稀配罐內。輸入完藥液后,通過濃配至稀配罐管路向稀配罐中加注射用水至處方量,持續(xù)通氮氣(直至灌封結束),開啟攪拌,同時打開稀配泵循環(huán);15 min后取樣測定藥液含量、pH,檢查顏色、澄明度;合格后,開泵,開閥門,經粗濾并經0.45 μm微孔濾芯精濾后,進入自動液位控制裝置里的錐形瓶(具蓋并氮氣保護)內,供充氮灌封,經100℃熱壓滅菌30 min,全檢合格,即得。
2.2.1 抗氧劑用量考察
取約20% ~30%處方量的新鮮注射用水,置容器中,持續(xù)通氮氣飽和15 min,充分攪拌,分別取預先按處方量準確稱量的硫酸阿米卡星、焦亞硫酸鈉、枸櫞酸鈉分別依次投料,加熱攪拌,使充分溶解,加入處方量的針用活性炭,吸附30 min,降溫至60℃以下,將藥液用單芯砂濾棒脫炭后輸入稀配容器內;輸入完藥液后,加注射用水至處方量,持續(xù)通氮氣(直至灌封結束),攪拌均勻后取樣測定藥液含量和調pH(5.2~5.8),檢查顏色和澄明度;合格后,經粗濾并經0.45 μm微孔濾芯精濾后,進入自動液位控制裝置里的錐形瓶(具蓋并氮氣保護)內,供充氮灌封,經滅菌,即得。按加入焦亞硫酸鈉量(W/V)的不同,同法操作,照硫酸阿米卡星注射液質量標準[1]方法檢驗澄明度、色澤、pH及含量(標示含量)。結果見表1??梢姡箒喠蛩徕c用量對制劑的澄明度、pH及含量基本無影響,隨著用量的減少(<0.10%),制劑的色澤雖符合規(guī)定但有加深趨勢,且阿米卡星含量也略有降低。因此,考慮選擇抗氧劑焦亞硫酸鈉用量為0.20%。
表1 抗氧劑用量考察結果
2.2.2 絡合劑用量考察
按加入枸櫞酸鈉量(W/V)的不同,按2.2.1項下方法操作,制得樣品,照硫酸阿米卡星注射液質量標準方法檢驗澄明度、外觀色澤、pH及含量。結果見表2??梢?,枸櫞酸鈉用量對制劑的澄明度基本無影響,但隨著用量的減少,制劑的色澤雖符合規(guī)定但略有加深趨勢,且pH及含量略有降低。因此,考慮選擇絡合劑枸櫞酸鈉用量為0.10%。
表2 絡合劑用量考察結果
2.2.3 活性炭用量考察[2-3]
按加入活性炭最(W/V)的不同,按2.2.1項下方法操作,制得樣品,照硫酸阿米卡星注射液質量標準方法檢驗澄明度、色澤、熱原及含量。結果見表3??梢?,活性炭用量對制劑的澄明度、熱原檢查均無明顯影響;隨著活性炭用量的減少,制劑的色澤雖符合規(guī)定但略有加深趨勢;隨著活性炭用量的增加,主藥含量略有降低趨勢。綜合考慮,選擇活性炭的用量為0.03%。
表3 活性炭用量考察結果
硫酸阿米卡星的結構不穩(wěn)定,易被氧化,故一般在處方中添加了抗氧劑,以增加注射劑的穩(wěn)定性。對于不同焦亞硫酸鈉用量的產品,通過考察外觀色澤、pH、含量及澄明度,結果顯示,抗氧劑焦亞硫酸鈉的用量在0.20%時,硫酸阿米卡星注射液的生產工藝較穩(wěn)定。
pH是硫酸阿米卡星注射液的一項重要質量指標,標準規(guī)定應為4.0~7.0。為了在整個生產工藝過程中保持pH穩(wěn)定,一般在處方中添加弱酸鹽調節(jié)pH??疾炝瞬煌蹤此徕c用量的產品外觀色澤、含量、澄明度及pH,結果顯示,枸櫞酸鈉用量為0.10%時,硫酸阿米卡星注射液的生產工藝較穩(wěn)定。
為了提高產品質量,往往采用活性炭吸附原輔料中的雜質、色素、熱原及改善澄明度??疾炝瞬煌昧康幕钚蕴繉Ξa品含量及澄明度的影響,當活性炭用量為0.03%時,硫酸阿米卡星注射液的生產工藝較穩(wěn)定。
[1]國家藥典委員會.中華人民共和國藥典(二部)[M].北京:中國醫(yī)藥科技出版社,2010:984.
[2]岳臣軒,張清升,曹志才.乙酰谷酰胺葡萄糖注射液工藝研究[J].中國藥業(yè),2008,17(8):44 -45.
[3]王洪萍,黃 璐,耿海明,等.硫酸慶大霉素注射液處方和工藝研究[J].中國藥業(yè),2011,20(4):48.