舒 薇，朱國花，徐劍良，周劍斌，后曉群

(上海市閘北區(qū)中心醫(yī)院，上海 200070)

藥品不良反應(yīng)(ADR)是合格藥品在正常用法用量情況下出現(xiàn)的與用藥目的無關(guān)的或意外的有害反應(yīng)[1]。ADR監(jiān)測是對ADR進行有組織、系統(tǒng)和規(guī)范的報告、記錄和評價，其目的是有效控制ADR，阻止藥害事件的發(fā)生，保障用藥安全。我國每年至少有250萬人因藥品不良反應(yīng)住院，其中50萬人屬嚴重不良反應(yīng)，每年因藥品不良反應(yīng)死亡約19萬人，增加醫(yī)藥費近40億元[2]。隨著《藥品不良反應(yīng)報告和監(jiān)測管理辦法》的出臺和ADR監(jiān)測工作的不斷深入，ADR越來越受到臨床醫(yī)務(wù)人員的重視。本研究中通過對我區(qū)2012年上報的392例ADR報告進行分析，旨在了解其發(fā)生的特點及規(guī)律，為預防和減少ADR提供參考。

1 資料與方法

資料來源于2012年閘北區(qū)一、二級醫(yī)療機構(gòu)上報區(qū)ADR監(jiān)測中心的392份ADR報告表。對392例報告采用Excel表格，按患者的年齡、性別、用藥類別、給藥途徑、ADR涉及器官系統(tǒng)及臨床表現(xiàn)等進行統(tǒng)計分析。藥品分類方法參照第17版《新編藥物學》的分類目錄，ADR累及器官或系統(tǒng)及臨床表現(xiàn)采用《世界衛(wèi)生組織藥品不良反應(yīng)術(shù)語集》定義。

2 結(jié)果

2.1 上報單位

共收到14家單位上報的ADR監(jiān)測報告表392份，二級醫(yī)療機構(gòu)是報告主體，上報268份(68.37%)，一級醫(yī)療機構(gòu)上報121份(30.87%)，民營醫(yī)療機構(gòu)上報 3 份(0.76%)。

2.2 患者性別與年齡

392 例ADR報告中患者男167例(42.60%);女225例(57.40%)，女性多于男性;年齡1～96歲，分布見表1。

表1 392例ADR患者年齡分布

2.3 藥物給藥途徑

由統(tǒng)計結(jié)果可知，引發(fā)的ADR以靜脈滴注和口服給藥為主，詳見表2。

表2 392例ADR病例給藥途徑分布

2.4 因果關(guān)系評價

依據(jù)國家食品藥品監(jiān)督管理局ADR監(jiān)測中心頒布的因果關(guān)系評價標準評價，結(jié)果肯定 2例(0.51%)，很可能 331例(84.44%)，可能59例(15.05%)。在藥品不良反應(yīng)因果關(guān)系評價標準中，評價為“肯定”的標準必須是“再次用藥不良反應(yīng)再次出現(xiàn)”，而在臨床上一旦懷疑發(fā)生了ADR，醫(yī)生往往不會再選用該藥，故肯定的評價不多。

2.5 合并用藥情況

392 例 ADR病例中，單一用藥363例(92.60%)，合并用藥29 例(7.40%)。

2.6 治療藥物分布情況

根據(jù)第17版《新編藥物學》的藥品分類方法，將引發(fā)ADR的藥品進行分類統(tǒng)計，392例ADR中共涉及藥品19類140個品種，由于有些病例同時涉及多個藥品，故計例數(shù)為435例。其中抗感染藥最多，其次為中藥制劑。詳見表3。引發(fā)ADR的前10位藥品主要為抗感染藥物、中藥注射劑、呼吸系統(tǒng)藥物，具體見表4。根據(jù)ADR報告，藥物所致的器官或系統(tǒng)損害，主要表現(xiàn)在皮膚及其附件及消化系統(tǒng)等，其中以皮膚及其附件損害最常見，其次為胃腸系統(tǒng)損害。按WHO國際藥物監(jiān)測合作中心藥品不良反應(yīng)術(shù)語器官分類代碼進行分類，結(jié)果見表5。

表3 引發(fā)ADR的藥品種類、構(gòu)成比及涉及藥物

2.7 處理及轉(zhuǎn)歸

在 ADR報告中，經(jīng)處理的有 350例，其中痊愈 65例(18.57%)，好轉(zhuǎn)285例(81.43%)。對 ADR 最常用的處理方法是停藥、減量或采取對癥治療等措施。輕微的ADR如皮膚系統(tǒng)損害和消化系統(tǒng)損害一般在停藥一段時間后，癥狀會自行消失;對一些較為嚴重的過敏反應(yīng)，除了停藥之外，常用地塞米松、葡萄糖酸鈣、異丙嗪、氯雷他定、西替利嗪或醋酸潑尼松等進行抗過敏治療。對呼吸系統(tǒng)造成的損害，常進行吸氧、補液治療。

2.8 新的、嚴重的ADR

392 例報告中，一般的ADR 259例(66.07%);嚴重的ADR 53例(13.52%);新的一般的 ADR 52例(13.27%);新的嚴重的ADR 28 例(7.14%)，其中轉(zhuǎn)歸為痊愈 3 例(10.71%)，好轉(zhuǎn) 24 例(85.71%)，不詳 1例(3.57%)。此結(jié)果遠遠未達到 WHO 對新的嚴重的ADR報告應(yīng)達30%的標準[3]。新的、嚴重的ADR涉及藥品名稱、臨床表現(xiàn)及轉(zhuǎn)歸，見表6。

表4 引發(fā)ADR排序前10名的藥品及臨床表現(xiàn)

表5 ADR累及器官或系統(tǒng)及臨床表現(xiàn)

3 討論

3.1 ADR相關(guān)因素

報表分布:區(qū)內(nèi)醫(yī)療機構(gòu)上報藥品不良反應(yīng)報告主要來源于二級醫(yī)療機構(gòu)，民營醫(yī)療機構(gòu)僅占0.76%，說明民營醫(yī)療機構(gòu)對ADR的監(jiān)測工作重視程度不夠，需加強宣傳和培訓工作，加大監(jiān)督力度，進一步推動民營醫(yī)療機構(gòu)深入開展ADR監(jiān)測工作。

表6 新的、嚴重ADR所涉及藥品臨床表現(xiàn)及轉(zhuǎn)歸

性別、年齡:從性別上看，女性發(fā)生ADR病例高于男性，這可能是由于女性月經(jīng)期、妊娠期、分娩期、哺乳期及更年期對某些藥物的代謝具有特殊性所致。從年齡上看，不小于60歲年齡組發(fā)生ADR病例數(shù)較高，占總例數(shù)的47.96%，這可能與老年人的生理特征有關(guān)。隨著年齡的增加，老年人肝腎功能呈生理性減退，影響藥物的代謝和排泄，使藥物在體內(nèi)半衰期延長，易造成蓄積，而導致ADR的發(fā)生;且老年人常合并多種疾病、聯(lián)合用藥多，不良反應(yīng)發(fā)生率較高。老年人的藥品不良反應(yīng)發(fā)生率是青年人的2倍[4]。因此對老年患者用藥應(yīng)小心謹慎，應(yīng)合理調(diào)整劑量，個體化給藥，盡量減少聯(lián)合用藥種數(shù)，同時應(yīng)加強老年人群的用藥監(jiān)測。

給藥途徑:由表2可見，靜脈滴注是引發(fā)ADR最頻繁的給藥方式。這是因為靜脈滴注需要在醫(yī)院等有一定醫(yī)療條件的地方進行，有醫(yī)護人員觀察，較容易發(fā)現(xiàn)和及時上報ADR;靜脈滴注發(fā)生ADR迅速，這是因為此給藥方式使藥物直接進入血液循環(huán)，無肝臟首過效應(yīng)，藥物濃度較高，藥物作用對機體的刺激迅速而激烈，藥理作用產(chǎn)生迅速而導致;靜脈注射劑的pH、微粒、滲透壓等理化性質(zhì)以及生產(chǎn)過程中受內(nèi)毒素、微生物病原、某些化學物質(zhì)污染也是ADR發(fā)生的重要因素。因此，臨床上應(yīng)根據(jù)患者病情選擇合適的給藥方式，能用口服藥達到治療目的的，原則上盡量避免靜脈給藥。靜脈用藥過程中一旦出現(xiàn)ADR，應(yīng)首先停藥，再做相應(yīng)處理。外用藥物所致的ADR報告較少，可能與有些人認為外用藥物安全可靠，重視不夠，造成漏報[5]有關(guān)。

藥物類別與臨床表現(xiàn):在392例ADR報告中，共涉及140種藥物，其中以抗感染藥的品種和使用例數(shù)為最多，這與近年我國不良反應(yīng)分析結(jié)果一致[6－7]?？垢腥舅幬镆源蟓h(huán)內(nèi)酯類藥物阿奇霉素、頭孢菌素類藥物頭孢呋辛和頭孢替安、喹諾酮類藥物左氧氟沙星和洛美沙星為主。因這些藥物抗菌譜廣、使用方便，在臨床使用率高，故ADR較常見，臨床多表現(xiàn)為皮疹、瘙癢、惡心、嘔吐等。因此，必須加強抗感染藥物臨床使用規(guī)范的貫徹實施，在應(yīng)用抗感染藥物時，盡量避免無指征用藥、聯(lián)合用藥、用藥劑量過大等情況，以減少ADR的發(fā)生。嚴格按照《抗菌藥物臨床應(yīng)用指導原則》合理使用抗菌藥物，是減少ADR發(fā)生的關(guān)鍵。

近幾年國家ADR監(jiān)測中心發(fā)布的《藥品不良反應(yīng)信息通報》中涉及中藥的數(shù)量和品種逐漸增多，尤其以中藥注射劑引起的不良反應(yīng)為多。本研究結(jié)果顯示，中藥制劑引發(fā)ADR位居第二，共涉及27個中藥品種，其中出現(xiàn)ADR次數(shù)最多的有血塞通注射液、痰熱清注射液、天麻素注射液等。中藥注射劑在中藥制劑不良反應(yīng)構(gòu)成中所占比例最高，占86.36%，ADR臨床多表現(xiàn)為皮疹、瘙癢、頭暈、潮紅等。中藥注射液ADR發(fā)生例次高的原因主要為其成分復雜，含有蛋白質(zhì)、淀粉、鞣質(zhì)、色素、黏液、樹脂、揮發(fā)油等致敏成分，一旦進入人體，刺激機體產(chǎn)生抗體或致敏淋巴組織，當再次接觸該抗原后即出現(xiàn)變態(tài)反應(yīng)[8];中藥注射劑與其他藥物置同一容器中混用、滴速過快、藥物配制后留置時間過長等因素都會造成致敏物質(zhì)增加或使患者耐受力下降，引起ADR產(chǎn)生。因此，臨床在使用中藥制劑時要嚴格掌握適應(yīng)證，遵循“能口服的不選用肌肉注射，能肌肉注射的不選用靜脈滴注”的原則;若必須靜脈給藥，應(yīng)注意藥品的質(zhì)量，特別是藥品的配制濃度、藥液放置時間、滴注速度、配伍禁忌等，以減少ADR的發(fā)生，并加強用藥觀察，確?；颊叩挠盟幇踩?。

涉及器官或系統(tǒng):ADR以皮膚及其附件損害為主，其原因是皮疹由變態(tài)反應(yīng)所致，目前臨床上的一些常用藥物如抗感染藥物、中藥制劑等具有較強的抗原性，易引發(fā)病理性免疫反應(yīng);皮膚系統(tǒng)損害發(fā)生于皮膚黏膜表面，易引起患者本人或他人的注意，患者對皮疹、瘙癢等皮膚癥狀感受比較強烈。

發(fā)生時間:ADR病例中既有速發(fā)性ADR又有遲發(fā)型ADR，在用藥后30 min內(nèi)(最短在輸液1 min)出現(xiàn)ADR的病例占總例數(shù)的69.59%，屬于速發(fā)性ADR。不良反應(yīng)出現(xiàn)時間長于1 d(最長在持續(xù)輸液17 d后出現(xiàn))的有37例，占19.07%，屬于遲發(fā)性ADR。因此，一方面給患者使用藥物之前應(yīng)了解患者的食物、藥物過敏史以及是否為過敏體質(zhì)等，應(yīng)備好搶救藥品，對過敏體質(zhì)患者在使用過程中嚴密監(jiān)測患者的反應(yīng)，防止過敏性休克等嚴重ADR的發(fā)生;另一方面，即使連續(xù)多次或多天給藥后，仍應(yīng)關(guān)注是否有遲發(fā)性不良反應(yīng)的發(fā)生，及時發(fā)現(xiàn)，及早處理。

3.2 新的嚴重的不良反應(yīng)

據(jù)世界衛(wèi)生組織統(tǒng)計，住院患者發(fā)生藥品不良反應(yīng)的比率在10% ～20%，新的、嚴重的ADR比率應(yīng)大于總例數(shù)的30%[9]。由表6可知，我區(qū)上報的ADR報表中屬新的嚴重的ADR占7.14%。所發(fā)生的新的嚴重的ADR中以累及心率及心律紊亂的居多，臨床表現(xiàn)為心悸，共發(fā)生11例，其中9例是由抗感染藥物引起的，主要為注射用頭孢呋辛鈉引起。頭孢呋辛為第2代頭孢類抗菌藥物，通過抑制細胞壁的生物合成而達到殺菌作用，對革蘭陽性菌及陰性菌均有作用，在臨床應(yīng)用日趨廣泛，產(chǎn)生ADR也日益增多。本研究顯示，2例注射用頭孢呋辛鈉引發(fā)的心悸與其引發(fā)全身過敏反應(yīng)有關(guān);4例注射用頭孢呋辛鈉引發(fā)的心悸與其使用劑量過大有關(guān)。綜上所述，醫(yī)護人員應(yīng)在用藥前仔細詢問患者過敏史，充分了解藥物的功能主治，嚴格掌握其適應(yīng)證，嚴格按照說明書規(guī)定的用法用量給藥，不得超劑量、超時間應(yīng)用，對于老年人、兒童更應(yīng)謹慎用藥，最大限度地減少藥品不良反應(yīng)的發(fā)生。

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