韓光明，申茂艷，劉艷霞

(1.山東省日照市中醫(yī)院藥劑科，山東 日照 276800;2.重慶涪陵中心醫(yī)院藥劑科，重慶 408000;3.山東省日照市東港區(qū)婦幼保健站藥劑科，山東 日照 276800)

肺癌是常見的惡性腫瘤之一，病死率居男性腫瘤首位，在女性腫瘤中居第2位[1]。肺癌分為非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)和小細(xì)胞肺癌(SCLC)。NSCLC是肺癌中最常見的類型，約占肺癌總數(shù)的80% ～85%，包括鱗癌、腺癌、腺鱗癌、大細(xì)胞癌等?；瘜W(xué)治療是晚期NSCLC的主要治療手段，其中以鉑類為基礎(chǔ)的化學(xué)治療方案是目前的常用方案。鉑類藥物通過與DNA形成鏈內(nèi)或鏈間交聯(lián)而導(dǎo)致DNA損傷，最終引起腫瘤細(xì)胞死亡[2]。然而鉑類藥物的療效存在較大的個體差異，XRCC1的基因多態(tài)性是其重要原因之一[3]。一些研究發(fā)現(xiàn)，XRCC1密碼子194和399位點(diǎn)上的多態(tài)性對于預(yù)測鉑類藥物療效有一定的作用，但多項研究結(jié)果不一致[3－5]?？紤]到不同人群和種族差異性對基因多態(tài)性的影響，本研究中利用循證醫(yī)學(xué)的基本原理和方法對國內(nèi)晚期非NSCLC XRCC1基因多態(tài)性與鉑類藥物療效的相關(guān)研究進(jìn)行綜合評估，為進(jìn)一步研究XRCC1基因多態(tài)性與鉑類藥物療效的真實(shí)關(guān)聯(lián)提供依據(jù)。

1 資料和方法

1.1 文獻(xiàn)納入和排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn):研究人群為中國人;研究對象為病理、支氣管鏡或穿刺活檢確診的原發(fā)性NSCLC;研究XRCC1基因多態(tài)性與NSCLC對鉑類化學(xué)治療療效的關(guān)系;研究類型為回顧性研究;進(jìn)行鉑類方案化學(xué)治療至少2個療程;原始資料為已公開發(fā)表的文獻(xiàn);研究均采用非條件Logistic回歸，按照研究對象的年齡、性別、吸煙情況等混雜因素進(jìn)行校正。

排除標(biāo)準(zhǔn):動物研究或肺癌細(xì)胞系的研究;非原發(fā)性肺癌如轉(zhuǎn)移癌或復(fù)發(fā)癌;小細(xì)胞肺癌的研究;非鉑類方案化學(xué)治療，化學(xué)治療不足2個療程;非XRCC1基因多態(tài)性與NSCLC對鉑類化學(xué)治療療效的關(guān)系研究;重復(fù)研究;摘要或綜述。

1.2 檢索策略

以“肺癌”“XRCC1”“多態(tài)性”“鉑”為中文檢索關(guān)鍵詞，聯(lián)合檢索中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫CBM(1978－2012)、中國學(xué)術(shù)期刊全文數(shù)據(jù)庫CNKI(1979－2012)和中文科技期刊全文數(shù)據(jù)庫維普VIP(1989－2012)和萬方數(shù)據(jù)庫;以“(lung cancer or lung carcinoma or lung neoplasms)and(XRCC1 or X－ray cross－complementing group 1 or base excision repair or BER)and(polymorphisms or SNPs)”為英文檢索關(guān)鍵詞，聯(lián)合檢索Pubmed和EMBASE數(shù)據(jù)庫。

1.3 質(zhì)量評價

由于受到研究性質(zhì)的限制，質(zhì)量評價無法采用Jadad量表進(jìn)行評價，而由2名評價員根據(jù)以下的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評估[6－7]:試驗(yàn)設(shè)計是否科學(xué);研究對象的基本特征是否明確;是否具體描述了研究對象的納入、排除標(biāo)準(zhǔn);是否具體表述了療效的判定標(biāo)準(zhǔn);如有撤除和退出，是否報告了數(shù)量和理由;統(tǒng)計方法是否恰當(dāng);是否對本研究所存在的偏倚進(jìn)行了討論。以上7項，每滿足1項為1分，滿分為7分，總分4分者為質(zhì)量可靠。當(dāng)意見不同時討論解決或提交第3位評價員咨詢解決。

1.4 統(tǒng)計分析

采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的RevMan5.1.4軟件進(jìn)行統(tǒng)計檢驗(yàn)。根據(jù)異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果，選擇統(tǒng)計模型的類型。如組內(nèi)各研究間無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性(I2＜50%)選用固定效應(yīng)模型分析;反之，如存在統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性(I2＞50%)，先分析異質(zhì)性來源，予以排除，在無法排除異質(zhì)性的情況下選用隨機(jī)效應(yīng)模型分析;對二分類變量采用 OR表示，區(qū)間估計用95%CI表示;連續(xù)性變量采用加權(quán)均數(shù)差WMD表示，區(qū)間估計用95%CI表示;結(jié)果用森林圖表示，所有數(shù)據(jù)均為雙側(cè)檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 納入研究的一般特征和質(zhì)量評價

在數(shù)據(jù)庫中共查找到XRCC1基因多態(tài)性與鉑類療效的相關(guān)性文獻(xiàn)46篇，通過閱讀摘要，排除重復(fù)和綜述等16篇。進(jìn)一步閱讀全文，排除不符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)13篇，最終納入17篇研究[4，5，8－22]，中文 14 篇、英文 3 篇，累計病例數(shù) 1 807 例。文獻(xiàn)基本特征見表1。文獻(xiàn)質(zhì)量評價顯示，該17個研究試驗(yàn)設(shè)計科學(xué)，納入標(biāo)準(zhǔn)和排除標(biāo)準(zhǔn)明確，基因檢測方法合理，療效評價指標(biāo)合理，樣本量一般。其中有6篇來自南京，3篇來自北京，2篇來自青島，2篇來自沈陽，1篇來自濟(jì)南，1篇來自重慶，1篇來自溫嶺，1篇來自臺北。

表1 納入研究的文獻(xiàn)基本特征

2.2 Meta分析結(jié)果

2.2.1 XRCC1 Arg194Trp

TT vs CC:10 個 研 究[4，5，8，9，14，15，17－19，22]都 報 道 了 XRCC1 Arg194Trp TT基因型、CC基因型與鉑類藥物化學(xué)治療敏感性的關(guān)系，共672例患者，其中TT型攜帶者142例，CC型529例。對該研究進(jìn)行異質(zhì)性分析，表明各研究結(jié)果間不存在統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性(I2=0%，P=0.76)，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。合并 OR值為 2.08[95%CI(1.40，3.09)]，見圖 1。結(jié)果表明，XRCC1 194位點(diǎn)的TT基因型化學(xué)治療敏感性高于CC基因型。

CT vs CC:10 個 研 究[4，5，8，9，14，15，17－19，22]都 報 道 了 XRCC1 Arg194Trp CT基因型、CC基因型與鉑類藥物化學(xué)治療敏感性的關(guān)系，共993例患者，其中CT型攜帶者464例，CC型529例。對該研究進(jìn)行異質(zhì)性分析，表明各研究結(jié)果間不存在統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性(I2=23%，P=0.23)，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行 Meta分析。合并OR 值為 2.12[95%CI(1.62，2.76)]，見圖 2。結(jié)果表明，XRCC1 194位點(diǎn)的CT基因型化學(xué)治療敏感性高于CC基因型。

圖1 TT vs CC

TT+CT vs CC:10 個研究[4，5，8，9，14，15，17－19，22]都報道了 XRCC1 Arg194Trp TT+CT基因型、CC基因型與鉑類藥物化學(xué)治療敏感性的關(guān)系，共1 125例患者，其中TT+CT型攜帶者596例，CC型529例。對該研究進(jìn)行異質(zhì)性分析，表明各研究結(jié)果間不存在統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性(I2=20%，P=0.26)，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。合并 OR 值為 2.14[95%CI(1.67，2.75)]，見圖 3。結(jié)果表明，XRCC1 194位點(diǎn)變異型(TT+CT基因型)的化學(xué)治療敏感性高于野生型(CC基因型)。

2.2.2 XRCC1 Arg399Gln

AA vs GG:11 個研究[4，5，8，10，11，14－16，18，20，22]都報道了 XRCC1 Arg399Gln AA基因型、GG基因型與鉑類藥物化學(xué)治療敏感性的關(guān)系，共673例患者，其中AA型攜帶者103例，GG型570例。對該研究進(jìn)行異質(zhì)性分析，表明各研究結(jié)果間不存在統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性(I2=46%，P=0.05)，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。合并OR 值為 0.52[95%CI(0.33，0.83)]，見圖 4。結(jié)果表明，XRCC1 399位點(diǎn)的AA基因型化療敏感性低于GG基因型。

AG vs GG:11 個研 究[4，5，8，10，11，14－16，18，20，22]都報道了 XRCC1 Arg399Gln AG基因型、GG基因型與鉑類藥物化學(xué)治療敏感性的關(guān)系，共1 029例患者，其中AG型攜帶者459例，GG型570例。對該研究進(jìn)行異質(zhì)性分析，表明各研究結(jié)果間存在統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性(I2=60%，P=0.006)，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。合并OR 值為 0.69[95%CI(0.45，1.06)]，見圖 5。結(jié)果表明，兩者之間無統(tǒng)計學(xué)差異。

AA+AG vs GG:14 個研究[4，5，8，10－16，18，20－22]都報道了 XRCC1 Arg399Gln AA+AG基因型、GG基因型與鉑類藥物化學(xué)治療敏感性的關(guān)系，共1 407例患者，其中AA+AG型攜帶者681例，GG型726例。對該研究進(jìn)行異質(zhì)性分析，表明各研究結(jié)果間存在統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性(I2=69%，P＜0.0001)，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta 分析。合并 OR 值為 0.53[95%CI(0.33，0.84)]，見圖 6。結(jié)果表明，XRCC1 399位點(diǎn)變異型(AA+AG)基因型化學(xué)治療敏感性低于野生型(GG基因型)。

2.3 發(fā)表偏倚評估

分別以“XRCC1 Arg194Trp(TT vs CC)和 XRCC1 Arg399Gln(AA vs GG)”為例，利用統(tǒng)計軟件繪制漏斗圖進(jìn)行發(fā)表偏倚的評估。從圖7和圖8中可見，繪制的漏斗圖左右基本對稱，初步表明目前的研究資料不存在顯著的發(fā)表偏倚，納入的總體結(jié)果可靠。

2.4 敏感性分析

在XRCC1 Arg194Trp和XRCC1 Arg399Gln基因多態(tài)性與鉑類化學(xué)治療敏感性的Meta分析中，分別從各自納入的文獻(xiàn)中，依次剔除某篇文獻(xiàn)再重新進(jìn)行綜合效應(yīng)估計。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，當(dāng)剔除1篇文獻(xiàn)[5]后效應(yīng)量發(fā)生改變，表明本系統(tǒng)評價結(jié)果不穩(wěn)定(表2)。

圖2 CT vs CC

圖3 TT+CT vs CC

圖4 AA vs GG

圖5 AG vs GG

圖6 AA+AG vs GG

圖7 XRCC1 Arg194Trp多態(tài)性與鉑類化療敏感性漏斗圖(TT vs CC)SE/log OR

圖8 XRCC1 Arg399Gln多態(tài)性與鉑類化療敏感性漏斗圖(AA vs GG)

表2 敏感性分析

3 討論

DNA修復(fù)基因在人體內(nèi)避免基因突變、維護(hù)基因組的穩(wěn)定性和完整性上扮演著重要的作用。研究表明，DNA修復(fù)基因的遺傳多態(tài)性是鉑類藥物敏感性產(chǎn)生個體差異的重要原因之一。DNA切除修復(fù)途徑主要有堿基切除修復(fù)(base excision repair，BER)、DNA 雙鏈斷裂修復(fù)(DNA double－strand－break repair，DDSBR)、錯配修復(fù)(mismatch repair，MMR)、核苷酸切除修復(fù)(nucleotide excision repair，NER)4種，其中NER參與鉑類藥物所致DNA損傷修復(fù)過程，與鉑類藥物化學(xué)治療敏感性密切相關(guān)。

XRCC1基因作為NER途徑的關(guān)鍵基因，其遺傳多態(tài)性與鉑類藥物化學(xué)治療敏感性備受關(guān)注。XRCC1 194位點(diǎn)上C堿基突變?yōu)門堿基，導(dǎo)致密碼子所編碼的氨基酸發(fā)生改變(Arg→Trp)，影響XRCC1蛋白的正常功能，使DNA修復(fù)能力下降。然而，關(guān)于XRCC1 194位點(diǎn)上的遺傳多態(tài)性與鉑類藥物化學(xué)治療敏感性的研究結(jié)果不盡一致。Marsh等[23]研究發(fā)現(xiàn)，XRCC1 194位點(diǎn)上的基因多態(tài)性與鉑類藥物化學(xué)治療敏感性沒有任何相關(guān)性。Kim等[24]的回顧性研究結(jié)果表明，XRCC1 194位點(diǎn)上變異基因型T化學(xué)治療敏感性高于野生基因型C。趙萬等[5]研究發(fā)現(xiàn)，XRCC1 194位點(diǎn)上變異基因型C化學(xué)治療敏感性高于野生基因型T。本研究通過Meta分析結(jié)果表明，攜帶XRCC1基因194位點(diǎn)TT基因型和CC基因型的患者化學(xué)治療有效率都明顯高于CC基因型的患者，而且變異型(CT+TT基因型)的患者化學(xué)治療有效率明顯高于野生型(CC)基因型的患者，與國內(nèi)李文俊等[25]的系統(tǒng)評價結(jié)果一致。XRCC1 399位點(diǎn)上G堿基突變?yōu)锳堿基，導(dǎo)致密碼子所編碼的氨基酸發(fā)生改變(Arg→Gln)，影響XRCC1蛋白的正常功能。本研究的Meta分析表明，XRCC1 399位點(diǎn)的AA基因型化學(xué)治療敏感性低于GG基因型，而且XRCC1 399位點(diǎn)變異型(AA+AG基因型)化學(xué)治療敏感性低于野生型(GG基因型)。

由于納入的17個研究中，部分研究樣本量太小，而且研究設(shè)計如采用不同化學(xué)治療方案、試驗(yàn)方法、病理組織學(xué)類型、腫瘤分期、性別、年齡、吸煙史等因素存在差異，因此對于試驗(yàn)的結(jié)果評價應(yīng)持謹(jǐn)慎態(tài)度。同時，期望能有更多高質(zhì)量的臨床研究來提供優(yōu)質(zhì)的臨床證據(jù)，從而為NSCLC患者的治療提供更切實(shí)有效的選擇。

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