孫寶信 張晶晶 李青山 高東奇 李愛科 宋殿賓 (承德醫(yī)學院附屬醫(yī)院，河北 承德 067000)

沙利度胺具有抗血管生成、免疫調(diào)節(jié)、誘導凋亡等作用。本文比較沙利度胺和最佳支持治療對晚期原發(fā)性肝癌患者血清血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)和生活質(zhì)量的影響，評估沙利度胺的臨床療效。

1 材料與方法

1.1 臨床資料 我院2011年7月至2012年7月收治的晚期原發(fā)性老年晚期肝癌患者40例，均經(jīng)影像學或病理學診斷為原發(fā)性肝癌，平均年齡(63.5±8.4)歲，其中男32例，女8例，納入標準均符合中國抗癌學會2001年修訂通過的晚期肝癌診斷標準，有門脈主干或下腔靜脈癌栓、腹腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移或遠處轉(zhuǎn)移之一。40例入選患者隨機分為沙利度胺組(治療組)28例，最佳支持治療組(對照組)12例。

1.2 方法

1.2.1 治療方法 治療組:沙利度胺初始計量100 mg每晚睡前口服1次，可按一日50 mg逐步增加劑量，至200 mg每日最高劑量，連續(xù)口服1個月，并給予對癥支持治療。對照組:最佳支持治療(包括營養(yǎng)支持、中藥抗腫瘤、止痛等)。療程均為1個月，分別于治療前和治療后1個月測定血清中VEGF含量，觀察治療組和對照組飲食、夜間睡眠質(zhì)量、體重和鎮(zhèn)痛藥應用等方面的變化情況，并觀察評定不良反應。

1.2.2 血清VEGF檢測 分別于治療前和治療后1個月，抽取清晨空腹不抗凝靜脈血5 ml，室溫靜置2 h，1 000 r/min離心20 min，－80℃冰箱保存。采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(ELISA)測定待測血清中VEGF含量，試劑盒購于武漢華美生物工程有限公司，操作步驟嚴格按照說明書進行。

1.2.3 臨床受益反應(CBR)CBR包括對疼痛、體力狀況及體重改變的綜合評價，并被規(guī)定為至少下列一項指標好轉(zhuǎn)并無任何一項惡化:鎮(zhèn)痛藥用量減少≥50%，疼痛強度減輕≥50%;體力狀況改善(KPS)≥20分;或鎮(zhèn)痛藥用量、疼痛強度及體力狀況穩(wěn)定，體重增加≥7%(非液體潴留)。CBR評估:疼痛評分或鎮(zhèn)痛藥用量、KPS評分、體重增加3項指標中至少有1項有效，其他兩項穩(wěn)定者為有效，3項全部穩(wěn)定者為穩(wěn)定，其中任何一項無效則認為無效。

1.2.4 不良反應評價 參照世界衛(wèi)生組織(WHO)抗癌藥物急性和亞急性毒性反應分度標準，分為0～Ⅳ度。

1.3 統(tǒng)計學方法 應用SPSS17.0統(tǒng)計學分析軟件進行統(tǒng)計學處理，計量資料組間比較采用t檢驗，計數(shù)資料用率表示，組間比較采用χ2檢驗。

2 結(jié)果

2.1 血清VEGF水平 治療組治療前后血清VEGF水平分別為(311.572±98.137)、(190.471 ±61.039)pg/ml，差異有統(tǒng)計學意義(P＜0.01)。對照組治療前后血清VEGF水平分別為(226.994±84.323)、(232.798 ±86.97)pg/ml，差異無統(tǒng)計學意義(P＞0.05)。

2.2 兩組患者臨床受益評價 兩組在飲食增加、夜間睡眠改善、體重增加和鎮(zhèn)痛藥減少方面比較，差異有統(tǒng)計學意義(P＜0.05)。見表1。

2.3 毒副反應 治療組主要不良反應為便秘、疲乏、嗜睡，與對照組相比差異無統(tǒng)計學意義(P＞0.05)。見表2。

表1 治療組與對照組臨床獲益評價

表2 治療組與對照組不良反應評價

3 討論

原發(fā)性肝癌早期缺乏特異性癥狀，發(fā)現(xiàn)時多屬中晚期，90%患者已失去手術(shù)切除可能。血管形成是腫瘤生長、侵襲、轉(zhuǎn)移過程中的重要環(huán)節(jié)，新生血管不僅提供腫瘤生長所需營養(yǎng)，排除代謝產(chǎn)物，而且也是癌細胞播散的途徑。因為肝癌的富血管特性，使更多的研究學者將沙利度胺逐步引入肝癌的治療過程中〔1，2〕。

沙利度胺又名反應停，是一種谷氨酸衍生物，因其具有止吐、鎮(zhèn)靜作用，曾廣泛用于早孕反應。目前越來越多的動物實驗及臨床研究均顯示，該藥可抑制VEGF、堿性成纖維細胞生長因子(bFGF)誘導的新生血管形成和腫瘤壞死因子－α的產(chǎn)生，通過調(diào)節(jié)一些細胞因子和黏附分子的表達，改善機體免疫功能，從而顯示其抗腫瘤活性〔3～7〕。本研究提示沙利度胺能抑制血管內(nèi)皮生長因子，抑制腫瘤的新生血管形成，表現(xiàn)出抗腫瘤作用。Chiou等〔8〕研究認為沙利度胺有可能對早期、腫塊直徑較小的肝癌具有較好的療效，特別是合并有肝硬化基礎疾病的，并推薦以200 mg/d的劑量長期維持治療。本研究顯示，沙利度胺能有效改善患者的生活質(zhì)量，提高臨床受益率。

沙利度胺常見的不良反應為便秘、嗜睡、疲乏、外周神經(jīng)毒性、皮疹等，并可增加血栓發(fā)生率，沙利度胺劑量高于每日400 mg時，上述不良反應發(fā)生率增高。低劑量(＜200 mg/d)沙利度胺毒副作用較高劑量時低〔9〕。本研究中主要不良反應為便秘、嗜睡、疲乏，與對照組無明顯統(tǒng)計學差異。

總之，低劑量沙利度胺用于晚期原發(fā)性肝癌，患者血清VEGF明顯降低，并能明顯提高患者生存質(zhì)量，提高臨床收益率，且不良反應發(fā)生率低，安全、有效。

1 中國抗癌協(xié)會肝癌專業(yè)委員會，中國抗癌協(xié)會臨床腫瘤學協(xié)作委員會，中華醫(yī)學會肝病學分會肝癌學組.原發(fā)性肝癌規(guī)范化診治專家〔J〕.臨床腫瘤學雜志，2009;14(3):259.

2 李 明，裴曉寧，張成輝.替吉奧膠囊聯(lián)合沙利度胺治療晚期原發(fā)性肝癌的臨床觀察〔J〕.中國社區(qū)醫(yī)師·醫(yī)學專業(yè)，2012;17(14):51.

3 D'Amato RJ，Loughnan MS，F(xiàn)lynn E，et al.Thalidomide is an inhibitor of angiogenesis〔J〕.Proc Natl Acad Sci USA，1994;91:4082-5.

4 Or R，F(xiàn)efeman R，Shoshan S.Thalidomide reduces vascular density in granulation tissue of subcutaneously implanted polyvinyl alcohol sponges in guinea pigs〔J〕.Exp Hematol，1998;26:217-21.

5 Li X，Liu X，Wang J，et al.Thalidomide down-regulates the expression of VEGF and bFGF in cisplatin-resistant human lung carcinoma cells〔J〕.Anticancer Res，2003;23:2481-7.

6 Lin YC，Shun CT，WU MS，et al.A noval anticancer effect of thalidomide:inhibition of intercellular adhesion molecule lmediated cell incasion and metastasis through suppression of nuclear factor-κB〔J〕.Clin Cancer Res，2006;12:7165-73.

7 Stephens TD，Bunde CJ，F(xiàn)illmore BJ.Mechanism of action in thalidomide teratogenesis〔J〕.Biochem Pharmacol，2000;59:1489-99.

8 Chiou HE，Wang TE，Wang YY，et al.Efficacy and safety of thalidomide in patients with hepatocellular carcinoma:assessment with power Doppler US and analysis of circulating angiogenic factors〔J〕.World J Gastroenterol，2006;12(43):6955-60.

9 徐紅燕，苗潔清，孫卓民，等.沙利度胺改善晚期惡性腫瘤患者生存質(zhì)量觀察〔J〕.世界臨床藥物，2009;1(30):480-3.