陳 銳 盧火佺 (長興縣人民醫(yī)院呼吸科七西病區(qū)，浙江 長興 313100)

慢性阻塞性肺疾病(COPD)可引起勞動力喪失、生活質(zhì)量減退、最終導(dǎo)致病死率上升〔1〕。此外，心血管疾病是COPD患者常見并發(fā)癥，是COPD致殘、死亡的重要原因之一，并且近期研究表明COPD病常伴隨內(nèi)皮功能異?！?〕。噻托溴銨為新近開發(fā)的一種新型長效抗膽堿藥，對呼吸道痙攣具有治療作用〔3〕。近期研究發(fā)現(xiàn)〔4〕，噻托溴銨對COPD具有一定的治療作用，且可以改善COPD患者的呼吸困難與運動耐力。然而，噻托溴銨對COPD患者肺外血管內(nèi)皮細胞損害是否具有改善作用，目前尚未見諸文獻報道。本文旨在探討吸入噻托溴銨治療COPD穩(wěn)定期患者后是否通過調(diào)節(jié)肺外血管內(nèi)皮細胞功能來實現(xiàn)減少心血管疾病的發(fā)生。

1 資料與方法

1.1 研究對象 選擇2011年3月至2012年6月在我院呼吸內(nèi)科就診的穩(wěn)定期COPD患者60例，隨機分為實驗組和安慰劑組，實驗組33例，男15例，女18例，平均年齡(58±14)歲;安慰劑組27例，男13例，女14例，平均年齡(59±16)歲。兩組性別、年齡、病情等具有可比性。均符合中華醫(yī)學(xué)會呼吸病學(xué)分會制定的《慢性阻塞性肺疾病診治指南》診斷標(biāo)準〔5〕。排除標(biāo)準:①患有嚴重心、肝、腎、造血系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)疾病和青光眼者;②試驗前有全身感染者;③曾有肺切除術(shù)病史;④對噻托溴銨、阿托品類藥物過敏者。

1.2 方法

1.2.1 治療方法試驗前1 w為洗脫期，所有患者均使用安慰劑。實驗組:噻托溴銨粉霧劑，規(guī)格為18 μg/粒，由江蘇正大天晴藥業(yè)股份有限公司提供，批號20101214。對照組:空白安慰劑，由江蘇正大天晴藥業(yè)股份有限公司提供。實驗組患者應(yīng)用噻托溴銨治療，1粒/d放入專有裝置刺破后吸入，1次/d，療程12 w。在此期間依據(jù)病情需要可酌情使用頭孢菌素及喹諾酮類抗菌藥物，記錄使用藥物名稱、劑量及療程，合并用藥記錄于日記卡。

1.2.2 頸動脈內(nèi)膜中層厚度(IMT)、血流速度、阻力指數(shù)(RI)的檢測〔6〕以右側(cè)頸動脈為檢測血管，應(yīng)用GE LOGIQ P5多普勒超聲顯像儀，以7.5 MHz線陣探頭，探察深度4 cm。測試對象取仰臥位，頭轉(zhuǎn)向檢查者對側(cè)，右上肢外展15°，探頭置于下頜角后方，縱行掃查右側(cè)頸總動脈，尋找最清晰顯影部位，后以橫截面掃描輔助全面觀察頸動脈內(nèi)膜－中層的形態(tài)。選擇右側(cè)頸總動脈球部近端2 cm處測定IMT，連續(xù)測定3個心動周期后取平均值。選擇最佳信號記錄收縮期血流速度(VS)、舒張期血流速度(Vd)、RI。

1.2.3 血漿中血管活性物質(zhì)檢測肝素抗凝管采集COPD患者靜脈血，分離血漿后放置－80℃冰箱中保存待測，用酶聯(lián)免疫吸附實驗法(ELISA)檢測血漿中一氧化氨(NO)、血栓素B2(TXB2)、可溶性細胞間黏附分子(sICAM－1)和內(nèi)皮素1(ET－1)的水平。

1.3 統(tǒng)計方法應(yīng)用SPSS13.0軟件進行分析，數(shù)據(jù)資料以±s表示，計量資料采用One－way ANOVA分析。

2 結(jié)果

2.1 患者頸動脈IMT、血流速度、RI治療前兩組IMT、血流速度和RI無顯著差異(P＞0.05)。治療后對照組IMT、血流速度和RI均無顯著變化，而實驗組治療12 w后，頸動脈IMT變薄，血流速度增快，RI值降低，且與對照組相比，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P ＜ 0.05)，見表1、表2。

表1 兩組治療前后的IMT和Vs的比較(±s)

表1 兩組治療前后的IMT和Vs的比較(±s)

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表2 兩組治療前后的IMT和Vd的比較(±s)

表2 兩組治療前后的IMT和Vd的比較(±s)

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2.2 血管內(nèi)皮細胞功能的檢測 治療前兩組患者血液中的NO、TXB2、sICAM-1和ET-1水平無顯著差異(P＞0.05);用藥12 w后，對照組NO、TXB2、sICAM-1和ET-1水平無顯著改變，而實驗組患者NO水平明顯升高(P＜0.05)，TXB2、sICAM-1和ET-1水平顯著降低(P＜0.05)，見表3。

表3 兩組治療前后的NO、TXB2、sICAM-1、ET-1的比較 (±s)

表3 兩組治療前后的NO、TXB2、sICAM-1、ET-1的比較 (±s)

組別 NO(μmol/L)治療前 治療后TXB2(ng/ml)治療前 治療后sICAM(ng/L)治療前 治療后ET-1(ng/L)治療前 治療后對照組 81.48±20.43 83.25±24.62 251.18±57.26 250.60±44.95 654.35±134.73 647±148.64 3.53±0.613.49±0.75實驗組 80.17±25.31 119.62±26.701)2)254.35±63.42 140.28±31.261)2)649.99±134.57 449.82±151.361)2) 3.39±0.74 2.36±0.651)2)

3 討論

噻托溴銨能夠減少COPD患者心血管疾病的發(fā)病率和死亡率，且研究發(fā)現(xiàn)其與改善心臟和肺的功能損害有關(guān)〔7，8〕。而COPD與血管功能異常密切相關(guān)，COPD缺氧?？蓪?dǎo)致血管產(chǎn)生炎癥反應(yīng)和氧化應(yīng)激反應(yīng)，細胞黏附分子表達上調(diào)，致使血流動力學(xué)變化，最終產(chǎn)生血管功能障礙。本研究發(fā)現(xiàn)示噻托溴銨對COPD患者的血管內(nèi)皮細胞功能異常具有改善作用。

NO為調(diào)節(jié)心血管系統(tǒng)功能的重要細胞信使分子，血管內(nèi)皮細胞通過合成和分泌NO來參與調(diào)節(jié)血管張力、止血、血壓和血管重塑，此外，NO對血管內(nèi)皮細胞有著重要的保護作用，而細胞的正常功能受到損害后會干擾NO的生成〔9〕。本文結(jié)果考慮到NO對血管內(nèi)皮細胞的保護作用，推測噻托溴銨對COPD患者的血管內(nèi)皮細胞功能的改善作用可能與其上調(diào)NO的生成有關(guān)。此外，血漿ET-1水平與COPD疾病進程之間存在著密切聯(lián)系〔10〕，噻托溴銨治療后患者 ET-1水平降低，且自覺癥狀緩解。

COPD常伴隨全身炎癥反應(yīng)和氧化應(yīng)激增加，致使sICAM-1和細胞黏附分子表達上調(diào)，可引起血流動力學(xué)變化〔6，11〕。而本研究提示噻托溴銨對血管內(nèi)皮細胞的功能改善作用與其抑制TXB2和sICAM-1的水平升高有關(guān)。同時，內(nèi)皮源性的NO對血管細胞sICAM-1和細胞黏附分子表達上調(diào)具有抑制作用，故此推測噻托溴銨對TXB2和sICAM-1水平下調(diào)作用與其上調(diào)NO水平有關(guān)。

綜上所述，噻托溴銨對老年COPD患者血管內(nèi)皮細胞功能具有改善作用，可能減少心血管事件的發(fā)生。

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