董潤蘭，楊文東

慢性阻塞性肺疾病 (COPD)呈進行性發(fā)展，患者多、病死率高及社會經(jīng)濟負擔重，已成為重要的公共衛(wèi)生問題［1］。COPD是一種氣道炎癥性疾病，是由于慢性支氣管炎或肺氣腫所引起的氣流阻塞，氣道的阻塞與炎癥有關，炎癥過程受細胞因子的調(diào)節(jié)［2］。腫瘤壞死因子α (TNF－α)、白介素6(IL－6)等細胞因子與COPD的發(fā)生發(fā)展密切相關［3］。COPD的病理改變主要累及肺臟，也可引起心肌受損，加重心臟負荷，導致肺源性心臟病 (簡稱肺心病)。血清氨基末端B型腦鈉肽前體 (NT－proBNP)是一個快速、可靠預測及評價心臟功能的指標，在臨床上已得到廣泛應用［4－5］。NT－proBNP與B型腦鈉肽 (BNP) 相比，具有t1/2長及穩(wěn)定性更好的特點［6－7］。穩(wěn)定期COPD患者慢性肺損傷仍持續(xù)發(fā)生發(fā)展，大多數(shù)臨床醫(yī)生重視急性期，而忽視或輕視穩(wěn)定期的防治［8］。為了觀察臨床治療穩(wěn)定期COPD患者心臟功能及炎性細胞因子水平變化，我們檢測了患者血清NT－proBNP、TNF－α及IL－6水平，并探討其臨床檢測價值。現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 2011年1月—2012年10月選擇入本院治療的穩(wěn)定期COPD患者86例，均符合2011年中華醫(yī)學會呼吸病學會制定的COPD診治指南的診斷標準［1］。其中男51例，女35例;平均年齡 (57.4±8.1)歲。入選標準:1個月內(nèi)無急性發(fā)作史、6個月內(nèi)未口服或吸入糖皮質(zhì)激素治療及患者知情同意。選擇同期體檢健康者40人為對照組，其中男25例，女15例;平均年齡 (56.5±6.8)歲。兩組間的年齡、性別比具有可比性。

1.2 治療方法 2007年我國COPD診斷指南 (修訂版)［3］和2006年COPD全球倡議 (GOLD)［2］公布的COPD治療方案中，穩(wěn)定期COPD患者建議使用糖皮質(zhì)激素聯(lián)合吸入長效β2－受體激動劑治療。治療的關鍵是抗感染、祛痰、抑制痰液的分泌和促進痰液的排出。本文以吸氧、抗生素、支氣管擴張劑、營養(yǎng)支持等為COPD患者的常規(guī)治療，在常規(guī)治療的基礎上予以沙美特羅替卡松 (商品名:舒利迭，沙美特羅50μg+丙酸氟替卡松500μg)氣霧劑吸入治療，2次/d，1吸/次，具體方法:患者取直立位，作最大呼氣后再作最大吸氣并同時吸入藥物，盡量屏氣10s，用清水漱口并飲少量清水。總療程為8周。

1.3 觀察指標 臨床癥狀積分，觀察咳嗽、咳痰、喘悶嚴重程度，輕度為1分，重度為3分，介于兩者之間為2分;用藥前后1s用力呼氣末容積 (FEV1)、FEV1占預計值百分比(FEV1%)和用力肺活量 (FVC)的測定使用日本美能公司Autospiropal型肺功能儀;記錄用藥期間可能發(fā)生的不良反應;檢測治療前后患者血清NT－proBNP、TNF－α和IL－6水平。

1.4 血清NT－proBNP、TNF－α和IL－6含量的檢測 治療前 (入院后)、后 (治療8周時)受檢者采肘靜脈血5ml行血清NT－proBNP、TNF－α和IL－6定量檢測，及時分離血清，－30℃冰箱密封保存，集中檢測 NT－proBNP、TNF－α和IL－6，48h內(nèi)檢測完畢。血清NT－proBNP測定采用電化學發(fā)光免疫分析法，儀器為羅氏Elecsys 2010電化學免疫系統(tǒng)，檢測試劑盒為美國羅氏公司產(chǎn)品 (線性范圍為5～35000ng/L)，正常參考值為＜100 ng/L。采用雙抗夾心ELISA法檢測血清TNF－α及IL－6水平，試劑盒由深圳晶美生物工程有限公司提供，操作方法嚴格按說明書進行，經(jīng)孵育、洗板、酶標、再洗板、顯色、酶標儀 (芬蘭產(chǎn)Multiskan MK3酶標儀、Wellwash 4 MK2洗板機)測定等步驟得出結果。檢測嚴格按試劑盒說明書操作，根據(jù)測得的A值計算各樣本含量。

1.5 統(tǒng)計學方法 采用SPSS13.0統(tǒng)計學軟件進行數(shù)據(jù)處理，計量資料均以 ()表示，組間比較采用t檢驗;對數(shù)據(jù)進行相關性分析，用r值表示，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 穩(wěn)定期COPD患者治療前后臨床癥狀積分及肺功能指標比較 穩(wěn)定期COPD患者治療前后臨床癥狀積分，肺功能指標(FEV1/FVC、FEV1及FEV1%)比較，差異均有統(tǒng)計學意義(P＜0.05，見表1)。

2.2 穩(wěn)定期COPD患者治療前后血清NT－proBNP、TNF－α和IL－6水平比較 穩(wěn)定期COPD患者治療前血清NT－proBNP、TNF－α和IL－6水平與對照組比較，差異均有統(tǒng)計學意義 (P＜0.01);治療后上述指標與治療前比較，差異均有統(tǒng)計學意義 (P＜0.01);治療后上述指標與對照組比較，差異有統(tǒng)計學意義 (P＜0.01，見表2)。

2.3 相關性分析 經(jīng)相關分析，以TNF－α為應變量，血清TNF－α水平與血清IL－6水平呈正相關 (r=0.739，P＜0.01)。

2.4 在整個治療過程中，患者均未發(fā)生與皮質(zhì)激素相關的不良反應。

表1 穩(wěn)定期COPD患者治療前后臨床癥狀積分及肺功能指標比較()Table 1 Comparison of clinical symptoms and pulmonary function indices in patients with stable COPD before and after treatment

表1 穩(wěn)定期COPD患者治療前后臨床癥狀積分及肺功能指標比較()Table 1 Comparison of clinical symptoms and pulmonary function indices in patients with stable COPD before and after treatment

例數(shù) 臨床癥狀積分 (分) FEV1/FVC FEV1(L)FEV1%(%)治療前 86 5.33±0.5159.72±6.771.59±0.2856.02±8.71治療后 86 3.88±0.4073.09±7.261.96±0.5167.92±9.38

表2 受檢者血清NT－proBNP、TNF－α和IL－6水平比較 (，ng/L)Table 2 Comparison of subject of serum NT－proBNP，TNF－ α and IL－6 levels

表2 受檢者血清NT－proBNP、TNF－α和IL－6水平比較 (，ng/L)Table 2 Comparison of subject of serum NT－proBNP，TNF－ α and IL－6 levels

例數(shù) NT－proBNP TNF－αIL－6治療前40 37.3±9.5 13.6±2.8 11.1±2.486 107.4±46.3 68.4±11.2 58.3±11.7治療后 86 59.9±21.8 33.9±6.1 22.6±5.8對照組

3 討論

穩(wěn)定期COPD患者慢性肺損傷仍持續(xù)發(fā)生發(fā)展，反復的慢性炎癥損傷最終導致氣道的重塑，以及肺血管平滑肌的增生和血管壁的進行性增厚。前者是COPD患者肺功能持續(xù)性下降的因素，也是不能根治的原因;后者是COPD并發(fā)肺心病的病理基礎［3］。沙美特羅和丙酸氟替卡松按一定比例混合的復方制劑稱為舒利迭。沙美特羅具有明顯的抗炎作用和降低血管通透性作用［9］，是長效高選擇性β2－受體激動劑。丙酸氟替卡松屬于糖皮質(zhì)激素，可抑制多種炎性細胞活化及炎性因子生成，保護細菌或病毒感染所致上皮表面損傷［10］，對下丘腦－垂體－腎上腺軸抑制作用小，全身不良反應低［11］。兩者具有協(xié)同作用，一方面，沙美特羅可通過磷酸化作用機制活化無活性的腎上腺皮質(zhì)激素受體，增加其對腎上腺皮質(zhì)激素的敏感性;另一方面丙酸氟替卡松可增加肺部β2－受體轉錄，增加呼吸道黏膜β2－受體合成，減少β2－受體脫敏和耐受。本研究結果顯示，治療前穩(wěn)定期COPD患者臨床癥狀積分升高，F(xiàn)EV1/FVC、FEV1及FEV1%值均降低，說明存在肺功能的損害;血清NT－proBNP、TNF－α和IL－6水平均升高，說明存在心功能的損害及炎性因子的過度表達。治療后，臨床癥狀積分顯著下降，F(xiàn)EV1/FVC、FEV1及FEV1%值均顯著升高，說明臨床治療能夠顯著改善肺功能;血清NT－proBNP、TNF－α和IL－6水平均顯著低于治療前，但仍顯著高于正常對照組，說明臨床治療能夠改善患者的心功能及降低炎性反應，但仍需持續(xù)治療。本研究治療后臨床癥狀、肺功能、心功能及炎性反應均得到顯著改善，可能機制為:沙美特羅替卡松吸入后直接作用于靶器官，發(fā)揮舒張支氣管及抑制炎癥反應作用，且未見全身皮質(zhì)激素不良反應發(fā)生。

血清NT－proBNP水平高低是反映心功能狀態(tài)的客觀指標，也是早期心功能損害的敏感指標［12－13］。不同程度的COPD患者可并發(fā)不同程度的酸堿平衡紊亂、缺氧及二氧化碳(CO2)潴留，導致心肌受損從而引起NT－proBNP釋放增加，血清NT－proBNP水平升高。血清NT－proBNP水平與pH值呈負相關，與動脈血二氧化碳 (PaCO2)呈正相關［14］。TNF－α是機體最重要的促炎癥細胞因子，是各種細胞因子和炎性遞質(zhì)失控性釋放的關鍵性前炎性細胞因子，并被認為是細胞因子爆發(fā)中心，能夠促進IL－1、IL－6、IL－8等多種炎性細胞因子的釋放［15］。IL－6可由TNF誘導產(chǎn)生并可反過來增強TNF的有害作用，同時具有誘導肝臟合成急性C反應蛋白(CRP)、催化并放大炎性反應的作用［16－17］。本文證實，COPD患者血清TNF－α與IL－6呈正相關。

綜上所述，穩(wěn)定期 COPD患者存在血清 NT－proBNP、TNF－α和IL－6水平異常表達，即存在異常的肺功能、心臟功能及炎性反應，在常規(guī)治療基礎上加用沙美特羅替卡松吸入治療可明顯改善臨床癥狀、肺功能、心臟功能以及炎性細胞因子水平，測定血清NT－proBNP、TNF－α和IL－6水平可作為病情判定和療效評定的良好指標。

1 中華人民共和國衛(wèi)生部.慢性阻塞性肺疾病診斷標準［J］.國際呼吸雜志，2011，31(1):1－2.

2 Celli BR，MacNee W.Standards for the diagnosis and treatment of patients with COPD:a summary of the ATS/ERS position paper［J］.Eur Respir J，2004，23(5):932.

3 高風英，王星海，付春明，等.慢性阻塞性肺疾病穩(wěn)定期慢性肺損傷的機制研究［J］.實用心腦肺血管病雜志，2012，20(10):1595－1597.

4 陳賢沖，宋衛(wèi)華，曹興建.圍生期婦女血清N末端B型鈉尿肽原水平測定及意義［J］.現(xiàn)代檢驗醫(yī)學雜志，2011，26(1):120，123.

5 周克儉，張興平，付曉.對比分析舒張性和收縮性心力衰竭患者血清N末端－腦鈉肽前體 (NT－proBNP)水平 ［J］.現(xiàn)代檢驗醫(yī)學雜志，2011，26(1):148－149，155.

6 Moro C，Berlan M.Cardiovascular and metabolic effects of natriuretic peptides［J］ .Fundam Clin Pharmacol，2006，20(1):41 －49.

7 趙昕，王萌.N端腦鈉肽前體對心力衰竭診斷價值的研究［J］.中國老年學雜志，2007，27(13):1287－1289.

8 李凡，徐迅，張學民，等.慢性阻塞性肺疾病患者社區(qū)管理一年效果評價 ［J］.中華全科醫(yī)師雜志，2011，10(3):171－174.

9 朱元玨，陳文彬.呼吸病學 ［M］.北京:人民衛(wèi)生出版社，2002:609－616.

10 李明，李明霞，李舸，等.舒利迭治療慢性阻塞性肺病的臨床應用研究［J］.中國現(xiàn)代醫(yī)學雜志，2005，15(23):3621.

11 姚婉貞，常春.支氣管舒張劑和吸入糖皮質(zhì)激素在慢性阻塞性肺疾病中的應用 ［J］.中華結核和呼吸雜志，2007，30(3):223.

12 Ewald B，Ewald D，Thakkinstian A，et al.Meta－analysis of B type natriuretic peptide and N－terminal pro B natriuretic peptide in the diagnosis of clinical heart failure and population screening for left ventricular systolic dysfunction ［J］.Intern Med J，2008，38(2):101 －113.

13 賀紅霞，胡蘇萍，黃毅.血漿NT－proBNP水平對膿毒血癥合并心肌損傷的診斷價值［J］.臨床肺科雜志，2011，16(4):523－524.

14 曹典象，何仁忠.不同程度COPD患者NT－proBNP臨床檢驗意義與pH，PCO2相關性分析［J］.現(xiàn)代檢驗醫(yī)學雜志，2011，26(5):149－151.

15 黃希芬，裴文仲.慢性阻塞性肺疾病患者血清及誘導痰中腫瘤壞死因子α水平測定的臨床意義［J］.中國全科醫(yī)學，2010，13(9):3037.

16 張廣梅.慢性阻塞性肺疾病患者血清IL－6、IL－8、高敏C反應蛋白、甲狀腺激素水平變化的臨床研究［J］.實用心腦肺血管病雜志，2012，20(5):791.

17 彭曉東.急性百草枯中毒后MODS患者血清TNF－α和IL－10的變化及意義［J］.中國實用醫(yī)藥，2008，3(14):9－11.