常頌桔 楊波 王洪雄 劉世昌 倪小飛 黃偉

腦血管病是世界上發(fā)病率與死亡率最高的三大疾病之一。目前公認(rèn)的腦血管病危險(xiǎn)因素有高血壓、糖尿病、冠心病、心房纖顫、高血脂等，而近年來(lái)一些研究證實(shí)，高尿酸血癥(HUA)也是腦血管病的危險(xiǎn)因素之一［1］。國(guó)外臨床研究顯示，入院時(shí)血尿酸水平增高可獨(dú)立預(yù)測(cè)腦卒中的不良預(yù)后、再發(fā)率及其他心血管事件［2］。國(guó)內(nèi)研究發(fā)現(xiàn)，伴HUA的急性缺血性腦卒中患者預(yù)后差［3］。發(fā)現(xiàn)新的危險(xiǎn)因素并盡早加以控制對(duì)改變腦血管病的防治現(xiàn)狀顯得尤為重要。目前國(guó)內(nèi)外針對(duì)此項(xiàng)措施的研究并不多，本研究通過(guò)對(duì)HUA的老年高血壓合并糖尿病患者進(jìn)行尿酸干預(yù)的隨訪研究，旨在明確降低血尿酸是否可降低缺血性腦卒中發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。

1 對(duì)象與方法

1.1 對(duì)象 選擇我院2011年3～9月體檢中心、門(mén)診及住院HUA的老年高血壓合并糖尿病患者100例，患者需同時(shí)滿(mǎn)足:(1)老年高血壓患者，診斷標(biāo)準(zhǔn)符合《老年高血壓的診斷與治療中國(guó)專(zhuān)家共識(shí)(2011版)》或年齡≥60歲，曾經(jīng)診斷高血壓病目前正接受治療者;(2)糖尿病患者，診斷標(biāo)準(zhǔn)符合2010年《中國(guó)2型糖尿病防治指南》或明確2型糖尿病史者。(3)HUA，診斷標(biāo)準(zhǔn)符合2009年《無(wú)癥狀HUA合并心血管疾病診治建議中國(guó)專(zhuān)家共識(shí)》。排除如下情況:(1)繼發(fā)性高血壓;(2)痛風(fēng)急性發(fā)作;(3)急性感染;(4)惡性腫瘤;(5)甲狀腺功能亢進(jìn)或低下;(6)嚴(yán)重心功能不全，按紐約心臟病學(xué)會(huì)(NYHA)標(biāo)準(zhǔn)分級(jí)屬于Ⅳ級(jí)者;(7)正在口服利尿藥或其他可能影響血尿酸藥物;(8)肝腎功能不全及過(guò)敏體質(zhì)。

1.2 方法

1.2.1 對(duì)符合上述標(biāo)準(zhǔn)的100例患者，隨機(jī)分為尿酸干預(yù)組(干預(yù)組)48例，男37例，女11例，年齡63～82歲，平均(72.17±2.75)歲;對(duì)照組52例;男41例，女11例，年齡62～83歲，平均(71.58±2.30)歲。研究取得受試對(duì)象知情同意。按統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)采取禁食8 h后清晨空腹靜脈血，用全自動(dòng)生化分析儀及配套試劑測(cè)定基線資料血尿酸、空腹血糖、糖化血紅蛋白，同時(shí)檢測(cè)動(dòng)態(tài)血壓;2組患者基線資料及動(dòng)態(tài)血壓比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。見(jiàn)表1。

1.2.2 對(duì)照組給予控制血壓、血糖的常規(guī)藥物治療及低嘌呤飲食，干預(yù)組在常規(guī)藥物治療及低嘌呤飲食的基礎(chǔ)上給予苯溴馬隆片50 mg/d。隨訪期限為1年，每3月、6月及1年隨訪1次，復(fù)查上述指標(biāo)并同時(shí)對(duì)缺血性腦卒中發(fā)生例次進(jìn)行評(píng)定。缺血性腦卒中診斷標(biāo)準(zhǔn)采用《中國(guó)急性缺血性腦卒中診治指南2010》。系統(tǒng)評(píng)價(jià)有無(wú)皮疹、消化系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)、泌尿系統(tǒng)不良反應(yīng)。

1.2.3 統(tǒng)計(jì)分析:應(yīng)用SPSS 15.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行處理，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)，組間計(jì)量資料比較用重復(fù)測(cè)量方差分析，并做兩兩比較，非正態(tài)分布的資料采用秩和檢驗(yàn)，以P＜0.05認(rèn)為有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 2組患者干預(yù)前后各代謝指標(biāo)變化結(jié)果 3月、6月及1年后干預(yù)組血尿酸及動(dòng)態(tài)血壓(6月及1年后)明顯低于干預(yù)前(P＜0.01);干預(yù)組血尿酸3月、6月及1年后低于對(duì)照組(P＜0.01)，動(dòng)態(tài)血壓6月及1年后低于對(duì)照組(P＜0.05);2組間及干預(yù)前后空腹血糖、糖化血紅蛋白比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。見(jiàn)表1。

表1 2組患者干預(yù)前后各代謝指標(biāo)變化比較±s)

表1 2組患者干預(yù)前后各代謝指標(biāo)變化比較±s)

注:與對(duì)照組比較，*P ＜0.05，＊＊P ＜0.01;與干預(yù)前比較，△△P＜0.01

組別 時(shí)間 尿酸(μmol/L)空腹血糖(mmol/L)糖化血紅蛋白(%)平均收縮壓(mmHg)平均舒張壓(mmHg)對(duì)照組 入組時(shí) 468.00±48.49 6.84±1.06 6.69±0.73 134.10±8.56 78.38±7.83(n=52) 3月 463.04±70.67 6.84±0.97 6.71±0.67 133.77±8.33 78.12±7.526月 463.55±70.77 6.76±0.82 6.67±0.62 133.56±8.33 78.17±7.661年 467.83±66.31 6.85±0.73 6.64±0.63 133.53±8.03 78.04±7.36干預(yù)組 干預(yù)前 482.61±49.72 6.73±0.82 6.56±0.77 133.73±7.10 78.73±7.20(n=48) 3月 387.04±33.02＊＊△△ 6.95±0.83 6.60±0.70 132.75±7.48 78.02±6.556月 360.66±28.21＊＊△△ 6.77±0.84 6.59±0.70 129.94±6.47＊△△ 74.56±6.84＊△△1年 336.61±47.73＊＊△△ 6.76±0.81 6.61±0.61 129.77±6.71＊△△ 74.85±6.47＊△△

2.2 2組患者干預(yù)前后缺血性腦卒中發(fā)生例次比較結(jié)果 1年后干預(yù)組缺血性腦卒中發(fā)生例次及比例低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。見(jiàn)表2。

2.3 不良反應(yīng) 干預(yù)組治療過(guò)程中有2例出現(xiàn)惡心、食欲不振等消化道癥狀，但能耐受。2組均未出現(xiàn)皮疹、明顯肝腎功能損害以及其他不良反應(yīng)。

表2 2組患者干預(yù)前后缺血性腦卒中發(fā)生例次比較

3 討論

缺血性腦卒中又名腦梗死，約占全部腦卒中的80%。近年來(lái)，在引起腦梗死的眾多原因中，HUA已逐漸成為人們關(guān)注的焦點(diǎn)。Lehto等［4］認(rèn)為，HUA是急性腦血管病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素之一。HUA成為腦卒中危險(xiǎn)因素的可能機(jī)制為:(1)高血壓是缺血性腦卒中的首要危險(xiǎn)因素。而血尿酸對(duì)高血壓的發(fā)展起著一個(gè)介質(zhì)作用。不但可促使高血壓發(fā)展，而且還在高血壓對(duì)其他器官(如血管內(nèi)膜、心、腦等)的影響中發(fā)揮作用。高血壓同時(shí)伴發(fā)高尿酸血癥者發(fā)生心腦血管病的危險(xiǎn)性是正常血尿酸水平的3～5倍。HUA可通過(guò)促進(jìn)血管平滑肌細(xì)胞增殖，促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞功能異常，促炎及促氧化作用，激活腎素-血管緊張素系統(tǒng)(RAS)等作用導(dǎo)致高血壓發(fā)生發(fā)展［5］。(2)動(dòng)脈粥樣硬化是腦卒中的病理基礎(chǔ)，而高尿酸血癥與動(dòng)脈粥樣硬化的進(jìn)程有直接的關(guān)系，有研究顯示人類(lèi)動(dòng)脈硬化斑塊中有較高的尿酸［6］。尿酸鹽做為炎性物質(zhì)，可沉積于血管壁，直接損傷血管內(nèi)膜;可刺激釋放蛋白酶和氧化劑，刺激肥大細(xì)胞，激活和促進(jìn)血小板聚集和血栓形成［7］，誘發(fā)或加重動(dòng)脈粥樣硬化，增加卒中的風(fēng)險(xiǎn)。(3)當(dāng)存在糖尿病時(shí)，血尿酸水平對(duì)腦血管事件發(fā)生率的影響更明顯［8］，同時(shí)，糖尿病合并腦梗死患者尿酸水平亦顯著高于糖尿病患者［9］。

基于上述的發(fā)病機(jī)制，設(shè)法減少或去除HUA這一危險(xiǎn)因素，可能是防止發(fā)生缺血性腦卒中的措施之一。降尿酸可以通過(guò)降低收縮壓及平均血壓從而減少腦卒中發(fā)生率［10］。其次，尿酸顯著下降后，氧化應(yīng)激反應(yīng)減少，血管炎癥活動(dòng)減輕，血管內(nèi)皮功能得到一定程度改善也有助于血壓控制及減少缺血性腦卒中的發(fā)生。

在本研究中觀察到，干預(yù)組血尿酸顯著降低后血壓隨之下降，1年后干預(yù)組缺血性腦卒中發(fā)生例次及比例低于對(duì)照組。

綜上所述，以苯溴馬隆為代表的尿酸干預(yù)藥物在有效降低血尿酸的同時(shí)能夠降低血壓，最終達(dá)到降低HUA的老年高血壓合并糖尿病患者缺血性腦卒中的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。相信隨著研究的不斷深入，臨床證據(jù)的不斷積累，降尿酸治療有望能成為缺血性腦血管疾病防治的新方法。

［1］Handa N，Matsumoto M，Maeda H，et al.Ischemic stroke events and carotid atherosclerosis.Results of the Osaka Follow-up Study for Ultrasonographic Assessment of Carotid Atllerosclerosis(the OSACA Study)［J］.Stroke，1995，26(10):1781-1786.

［2］Weir CJ，Muir SW，Walters MR，et al.Serum urate as an independent predictor of poor outcome and future vascular events after acute stroke［J］.Stroke，2003，34(8):1951-1956.

［3］易衛(wèi)平，榮舉，林小榮，等.急性缺血性腦卒中患者入院時(shí)血尿酸水平與預(yù)后分析［J］.中國(guó)醫(yī)師進(jìn)修雜志，2006，29(7):4l-42.

［4］Lehto S，Niskanen L，Ronnemaa T，et al.Serum uric acid is a strong predictor of stroke in patients with non-insulin-dependent diabetes mellitus［J］.Stroke，1998，29(3):635-639.

［5］Corry DB，Eslami P，Yamamoto K，et al.Uric acid stimulates vascular smooth muscle cell proliferation and oxidative stress via the vascular renin-angiotensin system［J］.J Hypertens，2008，26(2):266-275.

［6］Franse LV，Pahor M，Di Bari M，et al.Seru uric acid，diuretic treatment and risk of cardiovascular events in the Systolic Hypertension in the Elderly Program(SHEP)［J］.J Hypertens，2000，18(8):1149-1154.

［7］Athyros VG，Elisaf M，Papageorgiou AA，et al.Effect of statins versus untreated dyslipidemia on serum uric acid levels in patients with coronary heart disease:a subgroup analysis of the GREek Atorvastatin and Coronary-heart-disease E-valuation(GREACE)study［J］.Am J Kidney Dis，2004，43(4):589-599.

［8］Bos MJ，Koudstaal PJ，Hofman A，et.al.Uric acid is a risk factor for myocardial infarction and stroke:the Rotterdam study［J］.Stroke，2006，37(6):1503-1507.

［9］戎娟.老年糖尿病合并腦梗死患者血液流變學(xué)及血清尿酸檢測(cè)意義［J］.實(shí)用老年醫(yī)學(xué)，2012，26(2):135-140.

［10］Verdecchia P，Reboldi G，Angeli F，et al.Angiotensin-converting enzyme inhibitors and calcium channel blockers for coronary heart disease and stroke prevention［J］.Hypertension，2005，46(2):386-392.