呂 清 朱凌音 任 玲 李海燕 陸 紅 李曉波*

上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟(jì)醫(yī)院消化內(nèi)科 上海市消化疾病研究所1(200001)上海浦東新區(qū)周浦醫(yī)院急診科2

質(zhì)子泵抑制劑(PPI)聯(lián)合兩種抗菌藥物(克拉霉素、甲硝唑或阿莫西林)的三聯(lián)療法作為根除幽門(mén)螺桿菌(Helicobacter pylori，Hp)的初始療法，其根除率日益下降，約20% ～30%的患者根除失敗［1］。最新MaastrichtⅣ共識(shí)推薦將含鉍劑的四聯(lián)療法(PPI+鉍劑+兩種抗菌藥物)作為根除Hp的一線(xiàn)療法［2］。如何選擇兩種有效抗菌藥物與鉍劑配伍，達(dá)到最佳劑量－效應(yīng)比，已成為當(dāng)今的研究熱點(diǎn)?？紤]到國(guó)內(nèi)Hp耐藥現(xiàn)狀以及含鉍劑四聯(lián)療法的優(yōu)勢(shì)，本研究采用含第三代氟喹諾酮類(lèi)藥物蘆氟沙星的四聯(lián)療法補(bǔ)救治療Hp根除失敗的患者。

另一方面，二聯(lián)療法(PPI+一種抗菌藥物)最早用于根除Hp，但因其效果不佳而被三聯(lián)療法替代［3，4］。近年日本學(xué)者將含大劑量阿莫西林的二聯(lián)療法用于Hp根除失敗的補(bǔ)救治療，取得了良好的根除效果［5］。但目前對(duì)于二聯(lián)療法中PPI和抗菌藥物的種類(lèi)、劑量尚未達(dá)成共識(shí)，國(guó)內(nèi)采用含大劑量阿莫西林二聯(lián)療法根除Hp的研究尚少。本研究將含蘆氟沙星四聯(lián)療法和含大劑量阿莫西林二聯(lián)療法分別用于補(bǔ)救根除Hp，評(píng)估兩種療法的有效性和安全性，以期為臨床Hp根除失敗的補(bǔ)救治療提供更廣闊的選擇空間。

對(duì)象與方法

一、研究對(duì)象

選取2012年5～12月上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟(jì)醫(yī)院消化內(nèi)科門(mén)診就診的Hp根除失敗患者?；颊咧委熃Y(jié)束4周后復(fù)查快速尿素酶試驗(yàn)(RUT)或13C－尿素呼氣試驗(yàn)(13C－UBT)陽(yáng)性為Hp根除失敗。入選標(biāo)準(zhǔn):①入選患者均接受胃鏡和病理檢查，診斷為慢性胃炎伴消化不良;②RUT或13CUBT陽(yáng)性;③未曾服用蘆氟沙星、呋喃唑酮或阿莫西林根除Hp。排除標(biāo)準(zhǔn):①年齡＜18歲;②消化性潰瘍、消化道腫瘤等器質(zhì)性病變;③對(duì)治療方案中任何一種藥物有過(guò)敏史;④補(bǔ)救治療前4周內(nèi)曾服用PPI、H2受體拮抗劑、鉍劑、抗菌藥物、非甾體消炎藥;⑤長(zhǎng)期酗酒史;⑥妊娠或哺乳期婦女;⑦有上消化道手術(shù)史;⑧有嚴(yán)重心、肺、肝、腎等疾病;⑨有內(nèi)鏡檢查禁忌證或不合作者。本研究方案經(jīng)上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟(jì)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，所有入選者均簽署知情同意書(shū)。

二、治療方法

患者入選后隨機(jī)進(jìn)入含蘆氟沙星四聯(lián)療法組和含大劑量阿莫西林二聯(lián)療法組。四聯(lián)療法(RBRF)組:雷貝拉唑(上海信誼藥廠(chǎng)有限公司)10 mg bid+枸櫞酸鉍雷尼替丁(麗珠集團(tuán)麗珠制藥廠(chǎng))220 mg bid+蘆氟沙星(湖北四環(huán)制藥有限公司)200 mg qm+呋喃唑酮(山西云鵬制藥有限公司)100 mg bid，療程14 d;二聯(lián)療法(RA)組:雷貝拉唑20 mg bid+阿莫西林(珠海聯(lián)邦制藥股份有限公司中山分公司)1000 mg tid，療程14 d。

三、療效評(píng)價(jià)

治療期間對(duì)所有患者進(jìn)行隨訪(fǎng)，記錄患者的不良反應(yīng)發(fā)生情況。兩組患者在治療結(jié)束4周后復(fù)查13C－UBT，結(jié)果陰性者判斷為Hp根除成功，陽(yáng)性為根除失敗。

四、統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

應(yīng)用SPSS 16.0統(tǒng)計(jì)軟件，Hp根除率以按意向治療(ITT)分析和按方案(PP)分析表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

一、一般情況

共計(jì)93例患者入選，隨機(jī)進(jìn)入RBRF組和RA組。RBRF組48例，其中男16例，女32例，年齡24～81歲，平均(53.2±13.0)歲;RA組45例，其中男19例，女26例，年齡23～74歲，平均(47.8±12.4)歲。兩組患者性別、年齡相比差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。

二、治療效果

93例患者中，共有8例患者未完成試驗(yàn)方案，其中RBRF組3例失訪(fǎng)，1例因血尿退出試驗(yàn)，RA組4例失訪(fǎng)，實(shí)際完成試驗(yàn)者85例(91.4%)。RBRF組、RA組分別有40、36例成功根除Hp，兩組ITT和PP根除率差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(ITT:83.3%對(duì)80.0%，P＞0.05;PP:90.9%對(duì)87.8%，P＞0.05)(見(jiàn)表1)。

表1 兩組患者Hp根除率比較

三、不良反應(yīng)

RBRF組8例患者在治療過(guò)程中出現(xiàn)不良反應(yīng)，其中納差、惡心4例，失眠1例，發(fā)熱伴嘔吐1例，全身關(guān)節(jié)疼痛1例，另有1例患者因服藥1周后出現(xiàn)一過(guò)性血尿而自行停藥，未完成試驗(yàn)方案。RA組僅有1例患者出現(xiàn)輕微惡心，其余患者未訴任何不適。RBRF組、RA組按PP分析不良反應(yīng)發(fā)生率分別為15.9%(7/44)和2.4%(1/41)，RBRF組顯著高于RA組(P＜0.05)。兩組患者的不良反應(yīng)均在停藥后消失，未發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)。

討 論

2007年涉及全國(guó)16個(gè)省市大規(guī)模Hp耐藥的流行病學(xué)調(diào)查［6］顯示，Hp對(duì)甲硝唑、克拉霉素和阿莫西林的耐藥率分別為75.6%、27.6%和2.7%，Hp耐藥率存在明顯的地域差異。值得注意的是，由于喹諾酮類(lèi)藥物在臨床廣泛應(yīng)用，Hp對(duì)左氧氟沙星的耐藥也逐漸顯現(xiàn)。有研究顯示北京地區(qū)Hp對(duì)左氧氟沙星的耐藥率為29.1%，西安地區(qū)為21.7%。2009年一項(xiàng)全國(guó)多中心研究表明左氧氟沙星的耐藥率為22.7%［7］?？咕幬锬退帉?dǎo)致Hp根除失敗后，如何選用有效的抗菌藥物進(jìn)行補(bǔ)救治療成為臨床亟待解決的問(wèn)題。我國(guó)最新的Hp感染處理共識(shí)報(bào)告［8］推薦在一線(xiàn)和二線(xiàn)治療中選用阿莫西林、四環(huán)素、呋喃唑酮等替代克拉霉素、甲硝唑或左氧氟沙星。

基于Hp在國(guó)內(nèi)耐藥的情況，本研究組曾比較了含氟喹諾酮類(lèi)藥物的兩種四聯(lián)補(bǔ)救療法(泮托拉唑+枸櫞酸鉍+呋喃唑酮+左氧氟沙星/蘆氟沙星)對(duì)Hp的根除療效，發(fā)現(xiàn)用蘆氟沙星替代左氧氟沙星可取得更高的Hp根除率(81.4%對(duì)66.2%，P＜0.05)［9］。蘆氟沙星是一種長(zhǎng)效廣譜抗菌藥物，屬于第三代氟喹諾酮類(lèi)藥物，具有免疫調(diào)節(jié)作用。小劑量蘆氟沙星即可達(dá)到較好的Hp根除效果，且無(wú)明顯不良反應(yīng)。由于蘆氟沙星的臨床應(yīng)用不如其他喹諾酮類(lèi)廣泛，本研究組亦首次將其應(yīng)用于Hp根除治療，故推測(cè)其原發(fā)耐藥菌株不常見(jiàn)。此外，蘆氟沙星價(jià)格低廉，適合臨床推廣。同樣，呋喃唑酮也是一種高效廣譜抗菌藥物，具有較強(qiáng)的抗Hp作用，且不易產(chǎn)生耐藥，被推薦用于替代甲硝唑或克拉霉素治療 Hp感染，臨床研究［10，11］證實(shí)其在補(bǔ)救治療中具有良好的治療效果。因此，本研究選擇蘆氟沙星和呋喃唑酮與鉍劑和PPI配伍，組成四聯(lián)療法。

阿莫西林是一種β－內(nèi)酰胺類(lèi)抗菌藥物，其抗菌活性不易受胃酸影響。雖然阿莫西林的臨床應(yīng)用極其廣泛，但我國(guó)Hp對(duì)阿莫西林的耐藥率小于3%［6］，故仍將阿莫西林列為根除Hp的首選抗菌藥物。含大劑量阿莫西林的二聯(lián)療法簡(jiǎn)單、經(jīng)濟(jì)、不良反應(yīng)少。諸多臨床研究［5，12，13］顯示，大劑量阿莫西林二聯(lián)療法補(bǔ)救治療Hp的根除率高達(dá)90%～100%，但國(guó)內(nèi)應(yīng)用該方案初次或補(bǔ)救治療Hp的研究較少。

本研究納入93例Hp根除治療失敗、需補(bǔ)救治療的患者，隨機(jī)分為RBRF組和RA組，比較兩組補(bǔ)救治療Hp的有效性。參照2007年Graham等［14］提出的Hp根除方案評(píng)定標(biāo)準(zhǔn):A級(jí)，根除率＞95%;B級(jí)，根除率為90% ～94%;C級(jí)，根除率為85% ～89%;D級(jí)，根除率為81% ～84%;E級(jí)，根除率≤80%。PPI聯(lián)合兩種抗菌藥物的三聯(lián)療法根除率較少達(dá)到C級(jí)以上，多為C級(jí)或D級(jí)，且Hp根除失敗率具有逐年增高趨勢(shì)。本研究采用的兩種療法均有較高的有效性，含蘆氟沙星四聯(lián)療法的PP根除率屬于B級(jí)(90.9%)，含大劑量阿莫西林二聯(lián)療法PP根除率屬于C級(jí)(87.8%)。兩種療法的ITT和PP根除率差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

在本研究過(guò)程中，RBRF組的不良反應(yīng)包括納差、失眠、發(fā)熱、關(guān)節(jié)痛，另有1例患者因一過(guò)性血尿而自行停藥。蘆氟沙星的不良反應(yīng)主要涉及胃腸道、皮膚和中樞神經(jīng)系統(tǒng)［15］。由于其對(duì)腸道菌群的影響相對(duì)較小，因此胃腸道反應(yīng)較其他喹諾酮類(lèi)藥物輕［16］。呋喃唑酮的不良反應(yīng)發(fā)生率約為8.3%，其不良反應(yīng)以惡心、嘔吐、腹痛、頭痛、過(guò)敏反應(yīng)為主，其余如白細(xì)胞減少、溶血性貧血、多發(fā)性神經(jīng)炎、心動(dòng)過(guò)速、低血壓、肝酶水平上升等不良反應(yīng)的發(fā)生率極低［17］。在RA組中，僅1例患者出現(xiàn)輕微惡心。除過(guò)敏反應(yīng)外，阿莫西林可能出現(xiàn)的不良反應(yīng)涉及神經(jīng)、消化、血液以及泌尿生殖系統(tǒng)等［18］。RBRF組的不良反應(yīng)發(fā)生率顯著高于RA組，但兩組所有不良反應(yīng)在停藥后均完全消失，提示上述兩種補(bǔ)救治療均具有較高的安全性。

綜上所述，對(duì)Hp根除失敗的患者，含蘆氟沙星四聯(lián)療法和含大劑量阿莫西林二聯(lián)療法均可作為有效的補(bǔ)救治療方案，前者的根除率略?xún)?yōu)于后者，但后者不良反應(yīng)更少、更輕。對(duì)于根除Hp失敗后補(bǔ)救治療的患者應(yīng)強(qiáng)調(diào)個(gè)體化治療——詳細(xì)了解原治療方案的藥物組成、療程以及患者的依從性，分析抗菌藥物產(chǎn)生耐藥的可能性。臨床應(yīng)用時(shí)，首先應(yīng)排除曾接受阿莫西林根除Hp以及對(duì)青霉素過(guò)敏的患者，才能選用RA療法。含大劑量阿莫西林二聯(lián)療法用藥相對(duì)簡(jiǎn)便，但所用藥物劑量高于常規(guī)用量，對(duì)于耐受不良的年老體弱者，應(yīng)慎重觀察。含蘆氟沙星四聯(lián)療法推薦用于反復(fù)Hp根除失敗的患者，但應(yīng)充分告知患者發(fā)生不良反應(yīng)的可能，權(quán)衡其耐受程度。本研究納入患者數(shù)量有限，上述結(jié)論尚需大樣本、高質(zhì)量的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)進(jìn)一步證實(shí)。

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