許 浩，王家勝，楊 恒，楊 強

乳腺導管內癌 (ductal carcinoma in situ，DCIS)又稱乳腺導管原位癌，最先由Gillis在1960年描述，是指腫瘤局限于乳腺導管系統(tǒng)，未侵犯基底膜和周圍間質階段的乳腺癌。2003年世界衛(wèi)生組織 (WHO)乳腺腫瘤組織學分類中，將其定義為一種腫瘤性導管內病變，其特征是上皮顯著增生，細胞具有輕度到重度的異型性［1］。目前被認為是一種浸潤性癌的前驅病變，具有發(fā)展為浸潤性導管癌的傾向，在其自然病程中，將有10%～25%的患者演變成浸潤性乳腺癌［2］，所以在臨床工作中應給予重視。

DCIS的治療，臨床上最開始采用的是全乳切除術，以使病灶切除得更為徹底，腫瘤復發(fā)的可能性也越小。但近來循證醫(yī)學研究表明，全乳切除術是過度治療，而保乳手術則更適合于絕大多數患者［3］。但隨著手術范圍的縮小，術后腫瘤復發(fā)的風險亦同時增加。通過對DCIS的演變過程和病理分型研究，發(fā)現高級別的DCIS要比低級別的更容易復發(fā)，特別是粉刺型導管內癌［4-6］。為了降低復發(fā)率，臨床上開始嘗試在術后加用放療，并取得了一些成效［7-9］，但一些學者則對其持懷疑態(tài)度，認為這是一種極端的治療方式，因為并不是所有的DCIS都會演變成為浸潤性癌［10-12］，所以在治療方式選擇上產生了分歧和爭議。本研究采用Cochrane系統(tǒng)評價的方法，對已有的隨機和非隨機對照試驗結果進行系統(tǒng)評價，探討對DCIS患者行單純保乳手術與術后加用放療在腫瘤復發(fā)和轉移方面的差異，以期對DCIS治療的選擇提供參考依據。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標準 (1)研究類型:有關單純保乳手術與術后加用放療對DCIS患者腫瘤復發(fā)的比較隨機對照試驗和非隨機對照試驗。(2)研究對象:首次被診斷為DCIS的女性患者。排除以下特殊情況或合并癥的患者:①已經發(fā)展成浸潤性導管癌或有遠處轉移者;②既往有過乳腺癌或轉移性癌的病史者;③粉刺型導管內癌患者;④乳頭濕疹樣癌患者;⑤小葉原位癌患者;⑥妊娠者。(3)干預措施:試驗組給予保乳手術+術后放療 (S+RT);對照組給予單純保乳手術 (S)。(4)觀察指標:乳腺同側腫瘤復發(fā)、對側腫瘤轉移 (包括浸潤性和非浸潤性)及遠處轉移情況。

1.2 檢索策略 計算機檢索 PubMed、Embase、OVID、Cochrane Library、中國生物醫(yī)學文獻數據庫、中國期刊全文數據庫、中文科技期刊全文數據庫，檢索時間從各數據庫建庫至2012年11月。英文檢索詞為:breast cancer、ductal carcinoma in situ、surgery、adjuvan radiotherapy or post operative、radiotherapy、observation;中文檢索詞為:乳腺癌、導管內癌、手術治療、放射治療。隨機對照試驗檢索策略遵循Cochrane系統(tǒng)評價手冊5.0.2，其他檢索采用主題詞與自由詞相結合的方式，并根據具體數據庫調整，所有檢索策略通過多次預檢索后確定。另外，用Google Scholar、Medical Matrix等搜索引擎在互聯(lián)網上查找相關文獻，追查已納入文獻的參考文獻，與本領域的專家、通訊作者等聯(lián)系，以獲取以上檢索未發(fā)現的相關信息。

1.3 數據提取 由兩名評價員獨立選擇試驗、提取資料，并進行質量評價，如遇分歧，通過討論解決，必要時征求第3名研究者的意見。在評價質量和提取數據的過程中，若遇到信息不確定的問題，及時與試驗的主要研究人員聯(lián)系，提取相關資料。

1.4 納入文獻質量評價 采用 Higgins等［13］在 Cochrane Reviewer'Handbook 5.0第8章所描述的隨機對照試驗質量標準和吳泰相等［14］描述的隨機、隱蔽分組和盲法措施評價納入研究質量，其評價標準包括隨機方法、隱蔽分組、盲法、不完整資料偏倚、選擇性報告結果和其他潛在影響真實性的因素6項。針對每一項研究結果，對上述6條內容做出“是”(低度偏倚)、“否”(高度偏倚)和“不清楚”(缺乏相關信息或偏倚情況不確定)的判斷。完全滿足上述6條質量標準，即為“正確或充分”者，其發(fā)生各種偏倚的可能性最小，質量為A級;≥上述1條描述不清楚者為部分滿足，質量為B級;≥上述1條未描述者有發(fā)生相應偏倚的可能性，質量為C級。

1.5 統(tǒng)計學方法 采用Cochrane協(xié)作網提供的RevMan 5.0統(tǒng)計軟件進行Meta分析。計數資料采用危險比 (risk ratio，RR)為療效分析統(tǒng)計量，各效應量均以95%可信區(qū)間 (CI)表示。各研究間的異質性分析采用χ2檢驗，并根據I2判斷異質性的大小。當各研究間無異質性時 (P＞0.10，I2＜50%)，采用固定效應模型分析;當各研究間存在異質性時 (P＜0.10，I2＞50%)，盡可能找出異質性的來源，對納入文獻進行亞組分析，若各研究之間存在統(tǒng)計學異質性，而無臨床異質性，或差異無統(tǒng)計學意義時再采用隨機效應模型。異質性源于低質量研究，進行敏感性分析，如兩組間異質性過大或無法找尋數據來源時，采用描述性分析。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 納入文獻的基本特征和質量評價

2.1.1 納入文獻的基本特征 按照檢索策略和資料收集方法，利用EndnoteX6去重后，共檢索到文獻658篇，其中英文655篇，中文3篇。通過閱讀標題、摘要進行初篩后納入文獻53篇。再次經過閱讀摘要及全文后納入文獻12篇。最后精讀全文按納入和排除標準及數據完整性進行篩選，最終納入文獻5篇［15-19］(見圖1)，且每篇文獻中試驗組與對照組的基線資料均有可比性。

2.1.2 納入文獻的質量 納入的5項研究中，4項為前瞻性隨機對照試驗［15-18］，1項為回顧性非隨機對照試驗［19］。4項隨機對照試驗中有1項［16］提到使用單盲的研究方法，但未詳細描述隨機方法和是否實施分配隱藏;其余3個均未詳細描述隨機方法和是否實施分配隱藏及采用盲法。5項研究中，DCIS患者均由物理診斷和乳腺鉬靶X線診斷，未發(fā)生浸潤及轉移;手術均采用保乳手術方式，切除腫瘤及其周圍正常乳腺組織，切緣通過病理切片未發(fā)現有腫瘤轉移跡象。研究地點覆蓋了歐洲、大洋洲、北美洲，包括荷蘭、英國、法國、瑞典、澳大利亞、美國、新西蘭7個國家。共納入4 114例研究對象，排除不符合研究標準的224例，共3 890例，其中試驗組1 829例，對照組2 061例。5項研究均無數據缺失和選擇性報告結果，不清楚是否具有其他可能的偏倚。納入研究的基本情況見表1。

表1 Meta分析納入研究的基線特征Table1 The general characteristics of included studies

圖1 文獻篩選流程圖Figure1 Selection process chart of included studies

2.2 Meta分析結果 5項研究的觀察結束點均選用了同側乳腺腫瘤復發(fā) (包括浸潤性和非浸潤性)、對側腫瘤發(fā)生情況(其中有4項研究細分了浸潤性和非浸潤性)及遠處轉移情況(1項研究未給出具體數據)和死亡。由于導致患者死亡的因素很多，不能完全判斷是否與腫瘤相關，故本研究暫不對死亡情況給予評價 (見表2)。

2.2.1 同側乳腺腫瘤復發(fā)率 5項研究均報道了同側乳腺腫瘤的復發(fā)率 (包括浸潤性和非浸潤性)，異質性檢驗顯示各研究間無異質性 (I2=37%，P=0.17)，故采用固定效應模型進行Meta分析。結果顯示試驗組和對照組治療后同側乳腺腫瘤復發(fā)率間差異有統(tǒng)計學意義 〔RR=0.46，95%CI(0.39，0.54)，P＜0.00001，見圖2〕。再分別對同側非浸潤性和浸潤性乳腺腫瘤復發(fā)率進行分析，在對非浸潤性腫瘤研究中，5項研究間無異質性 (I2=39%，P=0.16)，故采用固定效應模型進行Meta分析，結果顯示兩組治療后同側腫瘤復發(fā)率間差異有統(tǒng)計 學 意 義 〔RR=0.47，95%CI(0.37，0.61)，P ＜0.00001，見圖3〕。浸潤性腫瘤研究中，5項研究間無異質性(I2=0，P=0.46)，故采用固定效應模型進行Meta分析，兩組治療后同側腫瘤復發(fā)率間差異有統(tǒng)計學意義〔RR=0.45，95%CI(0.35，0.57)，P ＜0.00001，見圖 4〕。提示試驗組 S+RT對于對照組S的治療方案，可以有效減少術后同側腫瘤(包括浸潤性和非浸潤性)的復發(fā)率，由S的20.8%下降至S+RT 的 9.3%。

表2 納入研究的腫瘤復發(fā)對比表 (例)Table2 The comparison Tableof tumor recurrence in included studies

圖2 試驗組與對照組同側乳腺腫瘤復發(fā)率比較的Meta分析Figure2 Comparison of the ipsilateral breast cancer recurrence rate between experimental group and control group

圖3 試驗組與對照組同側非浸潤性乳腺腫瘤復發(fā)率比較的Mata分析Figure3 Comparison of the ipsilateral noninvasive breast cancer recurrence rate between experimental group and control group

圖4 試驗組與對照組同側浸潤性乳腺腫瘤復發(fā)率比較的Meta分析Figure4 Comparison of the ipsilateral invasive breast cancer recurrence rate between experimental group and control group

2.2.2 對側乳腺腫瘤發(fā)生率 對這5項研究進行敏感性分析，發(fā)現Netherland［19］報道的對側乳腺腫瘤發(fā)生率的數據對 Meta分析結果影響較大，再次分析原文數據來源，發(fā)現其中包括雙側DCIS患者，收集此項數據時未給予刪除且無法獲得具體數據，故排除此項研究。異質性檢驗顯示其余4項研究間無異質性 (I2=0，P=0.42)，故采用固定效應模型進行Meta分析，結果顯示試驗組和對照組治療后對側乳腺腫瘤發(fā)生率間差異有統(tǒng)計學意義 〔RR=1.51，95%CI(1.05，2.18)，P=0.03，見圖5〕。

2.2.3 腫瘤遠處轉移率 有4項研究報告了腫瘤遠處轉移率，異質性檢驗顯示各研究間無異質性 (I2=0，P=0.86)，故采用固定效應模型進行Meta分析，結果顯示試驗組和對照組治療后腫瘤遠處轉移率間差異無統(tǒng)計學意義〔RR=1.05，95%CI(0.66，1.67)，P=0.82，見圖 6〕。

圖5 試驗組與對照組對側乳腺腫瘤發(fā)生率比較的Meta分析Figure5 Comparison of the contralateral breast cancer recurrence rate between experimental group and control group

圖6 試驗組與對照組腫瘤發(fā)生遠處轉移率比較的Meta分析Figure6 Comparison of the distant metastases rate between experimental group and control group

2.3 敏感性分析 將所做的統(tǒng)計分析模型更改進行敏感性分析。所有合并指標的結果與之前一致，說明結果的可靠性尚可。

3 討論

本文Meta分析顯示，術后加用放療可以明顯減少同側腫瘤復發(fā)率。但對于對側腫瘤的發(fā)生率，由于本Meta分析的P值為0.03，接近0.05，說明目前的放射劑量對腫瘤的產生有一定的影響，且在原始數據納入過程中可能存在偏倚和樣本量有限，故尚不能給予肯定性結論。目前研究提示影響DCIS的預后因素有:病變細胞核多形性分級、有無粉刺樣壞死、腫瘤大小、切緣狀態(tài)、年齡等［20］;其中切緣與病變距離被認為是影響腫瘤復發(fā)的獨立因素。Shaitelman等［21］研究表明年齡較大的患者對放療更為敏感，復發(fā)率較年輕患者低，這估計與體內雌激素作用有關。有部分DCIS患者在早期即有可能發(fā)生浸潤性轉移，甚至轉移至腋窩淋巴結。目前臨床上主要是應用術中的病理切片檢查及前哨淋巴結的活檢等來進行判斷是否發(fā)生轉移，但對于微轉移均難以檢測，且缺乏明確的臨床指標，故存在一定漏診的可能，術后的放療有可能會對其有彌補主用，但也存在過度治療的風險。由于放療是一種損傷性的治療手段，具有一定毒副作用和并發(fā)癥，如惡心嘔吐等全身反應及局部的皮膚反應、反射性肺炎等［22］，同時本身也有導致腫瘤發(fā)生的風險，所以對于低級別的DCIS是否可以術后不用放療尚存在爭議［23］。Hwang等［7］認為腫瘤直徑 ＜2 cm、無粉刺樣壞死的DCIS可以術后不加用放療，但其樣本量有限，還需要做進一步研究。對于腫瘤遠處轉移率的比較，本研究發(fā)現試驗組與對照組間無差異，說明術后加用放療并不能減少腫瘤遠處轉移率。目前關于DCIS的演變觀點認為，有部分腫瘤可能在早期就有可能發(fā)生跳躍式轉移，所以局部的切除和放療均不會對轉移率產生影響。但同時也存在術后腫瘤殘余的可能。期待今后在這方面進行深入研究。

本系統(tǒng)評價納入文獻存在以下局限性，可能會影響結果的論證強度:本研究雖嚴格按照Cochrane協(xié)作網公認的檢索策略進行文獻檢索，但由于語種限制，可能缺失少量已發(fā)表的非中、英文文獻及未發(fā)表的文獻，使分析結果可能存在發(fā)表偏倚;5項研究未完全提供詳細的隨機方法、隱蔽分組和盲法，因此存在選擇性偏倚的可能性，可能影響證據強度;在術后確定手術切緣是否有腫瘤殘余的問題上，雖然5項研究均說明了所采取的具體措施，并盡量確定切緣無腫瘤殘余，但仍有可能存在誤判 (人為因素或技術因素)，而且在手術和放療技術上都有可能存在差異，故會對結果產生一定的影響。

建議今后的臨床研究應該:(1)在試驗前進行嚴格的試驗設計，以減少偏倚;(2)繼續(xù)延長隨訪時間，觀察兩組相同結局指標的變化情況;(3)以后在國內對于這兩種治療方式多給予關注和報道;(4)注重二者在治療DCIS上經濟學和社會學方面的效應。

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循證醫(yī)學 (evidence based medicine，EBM)是遵循科學證據的臨床醫(yī)學。它提倡將臨床醫(yī)師個人的臨床實踐和經驗與客觀的科學研究證據結合起來，將最正確的診斷、最安全有效的治療和最精確的預后估計服務于每位患者。循證醫(yī)學不同于傳統(tǒng)醫(yī)學，傳統(tǒng)醫(yī)學是以經驗醫(yī)學為主，即根據非實驗性的臨床經驗、臨床資料和對疾病基礎知識的理解來診治病人。循證醫(yī)學并非要取代臨床技能、臨床經驗、臨床資料和醫(yī)學專業(yè)知識，它只是強調任何醫(yī)療決策應建立在最佳科學研究證據基礎上。

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