陳桐濱，潘慶能，方桂坡，謝光華

(韓山師范學(xué)院化學(xué)系，廣東 潮州 521041)

世界農(nóng)藥的專利有90%是關(guān)于雜環(huán)化合物的［1］。雜環(huán)化合物尤其是含氮雜環(huán)的農(nóng)藥化合物，不僅具有良好的生物活性，而且具有較高的選擇性。噁二唑啉類(lèi)化合物具有重要生理活性，如殺菌、殺蟲(chóng)、除草、植物生長(zhǎng)調(diào)節(jié)和抗病毒等［2～6］，受到農(nóng)藥及藥物研發(fā)者的高度關(guān)注。

本文以草酸二甲酯為原料，設(shè)計(jì)并合成了8個(gè)新型的聯(lián)噁二唑啉化合物(1a～1h，Scheme 1)，其結(jié)構(gòu)經(jīng)1H NMR，IR和MS表征。并初步測(cè)定了1a～1h對(duì)大腸桿菌、金黃色葡萄球菌和枯草芽孢桿菌的抑制作用。

Scheme 1

1 實(shí)驗(yàn)部分

1.1 儀器與試劑

WRS-2型熔點(diǎn)儀(溫度未校正);Mercury-Plus400型核磁共振儀(DMSO-d6為溶劑，TMS為內(nèi)標(biāo));Impact-420型傅里葉紅外光譜儀(KBr壓片);MAT 95XP型高分辨率質(zhì)譜儀。

草酸二酰肼和草酸二酰腙(3a～3h)按文獻(xiàn)［7］方法合成;其余所用試劑和溶劑均為化學(xué)純或分析純。

1.2 合成

(1)1a～1h的合成(以1a為例)

在反應(yīng)瓶中依次加入3a 0.2 g(0.68 mmol)和乙酸酐10 mL，攪拌下于95℃～100℃反應(yīng)至終點(diǎn)(TLC跟蹤)。旋蒸除去未反應(yīng)的乙酸酐，加入DMF 2 mL～3 mL，倒入冰水中(析出固體)，過(guò)濾，濾餅干燥后用無(wú)水乙醇重結(jié)晶得1a。

用類(lèi)似方法合成1b～1h。

1.3 抗菌活性測(cè)定

采用濾紙片法測(cè)定1a～1h對(duì)腸桿菌(Escherichia coli)、金黃色葡萄球菌(Staphyloccocus aureus)和枯草芽孢桿菌(Bacillus subtilis)的抗菌活性(c=1 mg·mL-1，DMF 為溶劑)。

培養(yǎng)基按文獻(xiàn)［8］方法制備。用接種環(huán)挑取幾環(huán)培養(yǎng)過(guò)1 d的細(xì)菌于85%的無(wú)菌生理鹽水中，配制濃度為106～107cfu·mL-1的菌懸液;將其均勻涂布在培養(yǎng)基平板上。將在1 mg·mL-1藥液(DMF)中浸泡6 h～8 h的濾紙片(6.5 mm)用無(wú)菌鑷子夾放到帶菌的培養(yǎng)基上，于37℃培養(yǎng)1 d后測(cè)量抑菌圈直徑，重復(fù)3次，取平均值。

2 結(jié)果與討論

2.1 合成與表征

1a～1h的實(shí)驗(yàn)結(jié)果和 MS數(shù)據(jù)見(jiàn)表 1，1H NMR和IR數(shù)據(jù)見(jiàn)表2。從表2可見(jiàn)(以1h為例)，3 055 cm-1處吸收峰為苯環(huán)C-H伸縮振動(dòng)吸收峰，1 665 cm-1處吸收峰為3-乙?；驶卣魑眨? 620 cm-1附近為 C=N吸收峰，1 270 cm-1和1 060 cm-1附近分別為N-N=C和CO-C吸收峰，是噁二唑啉環(huán)的特征吸收，說(shuō)明噁二唑啉已成功合成。與3相比，1在3 150 cm-1處的N-H的吸收峰消失;1d的酚羥基發(fā)生了酯化反應(yīng)，在1 730 cm-1處出現(xiàn)一個(gè)C=O吸收峰。

表1 1a～1h的實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)和MS數(shù)據(jù)Table 1 Experimental results and MS data of 1a～1h

表2 1a～1h的1H NMR和IR數(shù)據(jù)Table 2 1H NMR and IR data of 1a～1h

1a的1H NMR(表2)分析表明，2.20處的單峰是3-Ac中的甲基質(zhì)子的吸收，噁二唑啉環(huán)2-H由于受芳環(huán)去屏蔽效應(yīng)，吸收峰出現(xiàn)在7.00附近，苯環(huán)上的H吸收峰出現(xiàn)在7.10附近;1g苯環(huán)上有硝基的強(qiáng)吸電子效應(yīng)，吸收峰出現(xiàn)在8.10和7.50;1d的酚羥基與乙酸酐發(fā)生酯化反應(yīng)，生成的OCOCH3的H吸收峰出現(xiàn)在2.08;1e和1h端鍵-OCH3分別出現(xiàn)在3.63和3.60;1g和1h的2-CH3吸收峰出現(xiàn)在 1.85 和1.80。

MS分析數(shù)據(jù)(表1)表明，1a～1h均出現(xiàn)分子離子峰，與預(yù)期結(jié)構(gòu)基本吻合。

2.2 抗菌活性

1a～1h的抗菌活性結(jié)果見(jiàn)表3。從表3可見(jiàn)，1a～1h對(duì)3種受試細(xì)菌均有抑制作用，抑菌圈直徑在12.5 mm～21.5 mm，說(shuō)明1a～1h 具有良好的抗菌活性，其中1b和1c的效果最好，1b的2-位上連接呋喃環(huán)，1c的2-位上苯環(huán)上連接了2個(gè)氯原子，呋喃環(huán)和氯原子的引入對(duì)聯(lián)噁二唑啉的抑菌活性有疊加作用。

表3 1a～1h的抗菌活性*Table 3 Antibacterial activities of 1a～1h

［1］ 柏再蘇，王大翔.雜環(huán)、基因工程和二十一世紀(jì)的農(nóng)藥［J］.農(nóng)藥，1998，37(6):2-6.

［2］ Shaukath A K，Shashiknaht S.Microwave-assisetd synthesis of 2-amino and 2-azetidinonyl 5-(2-benzoyl-phenoxymethyl)-1，3，4-oxaziazoles［J］.Heteroatom Chemistry，2004，15(1):37-42.

［3］ Altalib M，Tashtoush H，Oden H.A convenient synthesis of alkyl and aryl substituten kbis-1，3，4-oxadiazoles［J］.Synthetic Communications，1990，20(12):1811-1817.

［4］ Hearn M J，Chanyaputhipong P Y.Preparation and spectroscopic of 3-acyl-1，3，4-oxadiazolines［J］.J Heterocyclic Chem，1995，32(5):1647-1649.

［5］ Pachhamia V L，Parikh A R，et al.Studies on 2，5-disubstituted-1，3，4-oxadiazoles.Preparat-ion and antimicroliab activity of 2-arylsulfonamido/-carbamylarylmethylamino-5-(4-pyridyl)-1，3，4-oxadiazoles［J］.J Idian Chem Soc，1988，65(5):357-361.

［6］ Martym S R，Ranelingam T，et al.Synthesis and biological activity of 2-substituted-6-carbeth oxy-5(H)H-oxo-1，3，4-oxadiazolo(4，5-a)pyrimidines［J］.Indian J Chem Sect B，1988，27B(3):293-294.

［7］ 陳桐濱，張熊祿，范小林.2，6-二(2'-芳基-3'-N-乙酰基-1'，3'，4'-噁二唑啉基)吡啶的合成與表征［J］.化學(xué)試劑，2008，30(12):919-920.

［8］ 張友勝，寧正祥，楊偉麗.藤茶學(xué)［M］.廣州:廣東科技出版社，2003.