劉 毅，初向陽(yáng)，薛志強(qiáng)，馬克峰

解放軍總醫(yī)院 胸外科，北京 100853

非小細(xì)胞肺癌(non-small cell lung cancer，NSCLC)術(shù)后病理回報(bào)脈管癌栓病例越來(lái)越多見(jiàn)。脈管癌栓是腫瘤侵犯脈管系統(tǒng)和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的的先決條件。脈管癌栓(vessel invasion，VI)在NSCLC中的發(fā)生率為5%~30%[1]。為進(jìn)一步了解脈管癌栓對(duì)NSCLC術(shù)后的影響，本文回顧性分析我院73例NSCLC術(shù)后病理回報(bào)脈管癌栓病例并進(jìn)行相關(guān)統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。

資料和方法

1 資料 2006年1月-2010年12月我科行肺癌手術(shù)患者2 374例，所有病例均經(jīng)病理證實(shí)為非小細(xì)胞肺癌，其中病理回報(bào)腫瘤中存在脈管癌栓且完整隨訪(fǎng)資料患者73例。取同時(shí)期、同手術(shù)方式、同TNM分期、同病理類(lèi)型的無(wú)脈管癌栓病例219例為對(duì)照組。

2 方法 患者臨床資料均由病例中獲得，所有患者回訪(fǎng)資料由作者回訪(fǎng)病人或病人家屬后獲得，并記錄術(shù)后輔助放化療、生存期(overall survival，OS)、轉(zhuǎn)移部位、無(wú)復(fù)發(fā)生存時(shí)間(relapse-free survival，RFS)等數(shù)據(jù)。所有數(shù)據(jù)均采用2009年Union for International Cancer Control(UICC)肺癌分期法進(jìn)行分期。

3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 累計(jì)生存率計(jì)算采用kaplan-meier法，檢驗(yàn)方法為L(zhǎng)og-rank及Breslow。影響預(yù)后因素用Cox回歸法行單因素及多因素分析。統(tǒng)計(jì)分析借助SPSS13.0軟件完成。失訪(fǎng)病例和非腫瘤死亡病例按統(tǒng)計(jì)分析要求列為截尾數(shù)據(jù)處理。

結(jié) 果

1 基本資料 兩組共292例，兩組中Ⅰ期、Ⅱ期、Ⅲ期病人比例相同，分別為26.02%、15.06%、58.90%；病理類(lèi)型為鱗癌與腺癌占大部分，其比例 43.83%、30.14%(表1)。

2 兩組病人生存期及無(wú)腫瘤生存期比較 癌栓組1、3、5年生存率(overall survival，OS)為90.32%，49.77%，24.89%，kaplan-meier分析兩者差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.009，B=9.983，見(jiàn)表2)，生存曲線(xiàn)見(jiàn)圖1。癌栓組1、3、5年無(wú)復(fù)發(fā)生存率(relapse-free survival，RFS)為69.44%、55.32%，55.32%；對(duì)照組為91.10%、77.27%及69.13%，Kaplan-meier方法統(tǒng)計(jì)分析兩者差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.000，B=23.85)。

3 癌栓組不同危險(xiǎn)因素單因素及多因素分析 單因素分析TNM分期及脈管癌栓為生存期獨(dú)立危險(xiǎn)因子；術(shù)后治療方式、病理類(lèi)型、N分期的生存期差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，累計(jì)生存率見(jiàn)表3。而多因素分析中，僅TNM分期為危險(xiǎn)因子且存在統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。TNM分期生存曲線(xiàn)見(jiàn)圖2。影響脈管癌栓患者生存期的單因素及多因素分析見(jiàn)表4、表5。

圖1 不同組生存曲線(xiàn)Fig.1 Survival of different groups

圖2 癌栓組不同TNM分期生存曲線(xiàn)Fig.2 Cum survival of different TNM stage in VI group

表1 患者臨床資料Tab.1 Clinical data about the patients included in this study(%)

表2 兩組累計(jì)生存率對(duì)比Tab.2 Accumulate survival rates of two groups(%)

表3 73例肺癌患者不同生物學(xué)特性的累計(jì)生存率Tab.3 Accumulate survival rates of 73 patients with different biological features

表4 多因素分析危險(xiǎn)因子Tab.4 Multivariate analysis of risk factors

表5 單因素分析危險(xiǎn)因子Tab.5 Univariate analysis of risk factors

4 兩組術(shù)后轉(zhuǎn)移部位分析 癌栓組中轉(zhuǎn)移部位發(fā)生最多的為骨轉(zhuǎn)移31.43%(11/35)，其次為縱隔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移20%(7/35)，對(duì)照組中出現(xiàn)骨轉(zhuǎn)移的僅為18.92%(7/37)，縱隔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移為32.43%(12/37)。

討 論

小動(dòng)脈、小靜脈以及小的淋巴管在光鏡下不易區(qū)分時(shí)，籠統(tǒng)地稱(chēng)之為“脈管”，管徑一般在300 μm以下。腫瘤的生長(zhǎng)過(guò)程中，血運(yùn)供應(yīng)豐富，腫瘤內(nèi)形成微血管，一旦脈管內(nèi)的腫瘤細(xì)胞與異種細(xì)胞結(jié)合，就形成脈管癌栓。近年來(lái)脈管癌栓對(duì)NSCLC預(yù)后的影響越來(lái)越被重視[2-7]。脈管癌栓可分為淋巴結(jié)癌栓(lymphatic vessel invasion，LVI)及血管癌栓(blood vessel invasion，BVI)。Goldstein 曾報(bào)道 LVI最強(qiáng)的Ⅰ期NSCLC預(yù)后不良因素， 但Shoji報(bào)告與其相反，認(rèn)為BVI是最強(qiáng)的Ⅰ期NSCLC預(yù)后不良因素而非LVI[8-9]。本組研究中未能將脈管癌栓鑒別到 BVI及 LVI。

癌栓組累計(jì)生存率及無(wú)復(fù)發(fā)生存率明顯低于對(duì)照組，提示癌栓是術(shù)后預(yù)后不良的重要因素。有文章報(bào)道肺內(nèi)存在轉(zhuǎn)移的NSCLC中脈管癌栓與肺內(nèi)轉(zhuǎn)移呈正相關(guān)，而且在肺癌衛(wèi)星灶及轉(zhuǎn)移播散中起重要作用[10-12]。脈管癌栓在骨轉(zhuǎn)移過(guò)程中起較大作用，Cote等也曾報(bào)道過(guò)類(lèi)似結(jié)論[13]。

在TNM分期中，實(shí)驗(yàn)組與對(duì)照組中I期病人的5年生存率分別為75.52%、64.45%，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，實(shí)驗(yàn)組與對(duì)照組中Ⅱ、Ⅲ期病人5年生存率均有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異， P值分別為0.001 5、0.009 1。單因素分析中，N分期、腫瘤類(lèi)型、術(shù)后放化療對(duì)術(shù)后生存期均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。術(shù)后放化療是有效延長(zhǎng)肺癌術(shù)后生存期的方式，但是研究組數(shù)據(jù)并未得出術(shù)后不同治療組合對(duì)OS及PFS的延長(zhǎng)有明確作用。筆者分析其原因是I期患者行術(shù)后輔助治療病例較少，Ⅲ期患者幾乎均行術(shù)后輔助治療，而最具區(qū)分術(shù)后輔助治療療效的Ⅱ期患者數(shù)量較少，故未能得出較為科學(xué)的結(jié)果。

癌栓組中在第1年內(nèi)出現(xiàn)轉(zhuǎn)移的病例占26.03%(19/73)，而對(duì)照組僅為8.68%(19/219)。術(shù)后第1年內(nèi)出現(xiàn)轉(zhuǎn)移就意味著病人生存期一般不會(huì)超過(guò)2年[14]。有文章報(bào)道了脈管癌栓對(duì)術(shù)后病人有早期致死的效果[15-16]。所以對(duì)存在脈管癌栓的病人在術(shù)后1年內(nèi)的復(fù)查應(yīng)系統(tǒng)全面，以及時(shí)發(fā)現(xiàn)可能的轉(zhuǎn)移灶，并進(jìn)行有效處理。

1 Hilsenbeck SG， Raub WA Jr， Sridhar KS. Prognostic factors in lung cancer based on multivariate analysis［J］. Am J Clin Oncol， 1993，16（4）：301-309.

2 Gabor S， Renner H， Popper H， et al. Invasion of blood vessels as significant prognostic factor in radically resected T1-3N0M0 nonsmall-cell lung cancer［J］. Eur J Cardiothorac Surg， 2004， 25（3）：439-442.

3 Ichinose Y， Yano T， Yokoyama H， et al. The correlation between tumor size and lymphatic vessel invasion in resected peripheral stage I non-small-cell lung cancer. A potential risk of limited resection［J］.J Thorac Cardiovasc Surg， 1994， 108（4）：684-686.

4 Duarte IG， Bufkin BL， Pennington MF， et al. Angiogenesis as a predictor of survival after surgical resection for stage I non-small-cell lung cancer［J］. J Thorac Cardiovasc Surg， 1998， 115（3）：652-658.

5 Port JL， Kent MS， Korst RJ， et al. Tumor size predicts survival within stage IA non-small cell lung cancer［J］. Chest， 2003， 124（5）：1828-1833.

6 Sakao Y， Nakazono T， Sakuragi T， et al. Predictive factors for survival in surgically resected clinical IA peripheral adenocarcinoma of the lung［J］. Ann Thorac Surg， 2004， 77（4）： 1157-1161.

7 Kessler R， Gasser B， Massard G， et al. Blood vessel invasion is a major prognostic factor in resected non-small cell lung cancer［J］.Ann Thorac Surg， 1996， 62（5）：1489-1493.

8 Goldstein NS， Mani A， Chmielewski G， et al. Prognostic factors in T1 NO MO adenocarcinomas and bronchioloalveolar carcinomas of the lung［J］. Am J Clin Pathol， 1999， 112（3）：391-402.

9 Shoji F， Haro A， Yoshida T， et al. Prognostic significance of intratumoral blood vessel invasion in pathologic stage IA Non-Small cell lung Cancer［J］. Ann Thorac Surg， 2010， 89（3）： 864-869.

10 Fujisawa T， Yamaguchi Y， Saitoh Y， et al. Blood and lymphatic vessel invasion as prognostic factors for patients with primary resected nonsmall cell carcinoma of the lung with intrapulmonary metastases［J］. Cancer， 1995， 76（12）：2464-2470.

11 Bréchot JM， Chevret S， Charpentier MC， et al. Blood vessel and lymphatic vessel invasion in resected nonsmall cell lung carcinoma.Correlation with TNM stage and disease free and overall survival［J］.Cancer， 1996， 78（10）：2111-2118.

12 Ohta Y， Tomita Y， Oda M， et al. Tumor angiogenesis and recurrence in stage I non-small cell lung cancer［J］. Ann Thorac Surg， 1999，68（3）：1034-1038.

13 Cote RJ， Beattie EJ， Chaiwun B， et al. Detection of occult bone marrow micrometastases in patients with operable lung carcinoma［J］.Ann Surg， 1995， 222（4）：415-423.

14 Kato T， Ishikawa K， Aragaki M， et al. Angiolymphatic invasion exerts a strong impact on surgical outcomes for stage I lung adenocarcinoma，but not non-adenocarcinoma［J］. Lung Cancer， 2012， 77（2）：394-400.

15 Pechet TV， Shamus RC， Collins JE， et al. Arterial invasion predicts early mortality in stage I Nona€“small cell lung Cancer［J］. Ann Thorac Surg， 2004， 78（5）： 1748-1753.

16 Schuchert MJ， Schumacher L， Kilic A， et al. Impact of angiolymphatic and pleural invasion on surgical outcomes for stage I Non-Small cell lung Cancer［J］. Ann Thorac Surg， 2011， 91（4）：1059-1065.