馮國光

【摘 要】目的：制備阿司匹林胃內(nèi)滯留漂浮微球。方法：以乙基纖維素為載體材料，采用乳化―溶劑擴散技術制備阿司匹林微球，通過正交試驗優(yōu)選制備工藝，并對微球的體外漂浮性能，包封率，載藥量，釋放度等理化性能進行考察。結果：該法所制微球形態(tài)圓整，大小較均勻，粒徑范圍45～200μm，載藥量為32%，包封率為20.5%，體外12h漂浮率為37.6%。結論：本微球制備工藝較簡單，重現(xiàn)性好。體外呈現(xiàn)較好的漂浮性能與緩釋特性。

【關鍵詞】阿司匹林；胃漂浮微球；制備

阿司匹林是具有百年歷史的傳統(tǒng)藥物，近年來在臨床研究中不斷發(fā)現(xiàn)其新用途，小劑量（75～160mg/d）的阿司匹林具有較好的抗血栓作用，臨床表現(xiàn)為防治心肌梗死和缺血性腦血管疾病。阿司匹林為弱酸性藥物，在胃及小腸上段易吸收，但對胃腸道黏膜刺激性較大，長期服用易誘發(fā)胃腸道潰瘍。本實驗以阿司匹林為模型藥物研制多單元型胃內(nèi)滯留漂浮型給藥系統(tǒng)（HBS），采用乳化-溶劑擴散法制得阿司匹林乙基纖維素胃漂浮型微球。藥物分散于微球內(nèi)，可避免HBS漂浮制劑在胃排空中的“全或無”效應和胃腸道轉(zhuǎn)運個體差異的缺點，減少對胃黏膜的刺激性，延長藥物在胃內(nèi)的滯留時間，達到減少給藥次數(shù)，提高病人順應性與療效，降低毒副作用的目的。

1.儀器與試藥

JJ-1型定時電動攪拌機（江蘇省金壇正基儀器有限公司）；UV-7501 紫外分光光度計（無錫科達儀器廠）；ZPD6-B型溶出儀（上海黃海藥檢儀器廠）。阿司匹林對照品（中國藥品生物制品檢定所）；乙基纖維素（廣東達濠精細化學品公司）；聚乙烯醇（PVA-124，廣東汕頭市西隴化工廠）；其余試劑均為分析純。

2.實驗方法與結果

2.1阿司匹林微球的制備

稱取乙基纖維素適量溶解在10mL二氯甲烷乙醇（體積比1∶1）的混合溶劑中，將阿司匹林溶解在其中制得有機相。另取一定量的聚乙烯醇（polyvinyl alcohol，PVA）溶于50mL的水中，將有機相加入水相，在一定速度下攪拌1h。制得的微球抽濾，水洗，40℃干燥即得。

2.2正交試驗設計優(yōu)化制備工藝

根據(jù)預試驗結果，對轉(zhuǎn)速、投料比、乙基纖維素的濃度、PVA濃度4個因素進行考察。以微球的得率、漂浮率、包封率的綜合值為考察指標，采用L9（34）正交表設計正交試驗優(yōu)化制備工藝。由正交試驗與方差分析結果可知，4個因素對微球的形成及理化性質(zhì)影響順序為A>C>D>B，其中因素A，C的影響較為顯著。最佳工藝為A3B1C2D2，即轉(zhuǎn)速為900r/min，EC質(zhì)量濃度為3%（ρ），EC與藥物質(zhì)量比為1∶2，PVA質(zhì)量濃度為0.75%（ρ）。

2.3微球的得率測定

干燥后的阿司匹林微球過24目篩后稱重，與藥物和載體的投料總量相比，計算微球的得率。

2.4微球的漂浮率測定

稱100mg微球，分散于300mL，0.1mol/L的鹽酸溶液表面，室溫放置4h后，收集漂浮在液面上的微球，干燥，稱重，計算漂浮率。

2.5微球載藥量與包封率測定

2.5.1測定波長的選擇

稱取阿司匹林對照品適量，加乙醇溶解，使成1mg/mL，再用0.1 mol/L 氫氧化鈉溶液制成20μg/mL溶液。照分光光度法在200～400nm波長范圍內(nèi)掃描。結果顯示本品在296nm處有最大吸收，選擇296nm為測定波長。按制備處方比例同法配制乙基纖維素溶液并掃描，結果表明在296nm處幾無吸收，載體材料不干擾阿司匹林含量測定。

2.5.2方法穩(wěn)定性考察

將阿司匹林貯備液用0.1mol/L NaOH稀釋成20μg/mL溶液，放置15min后分別于0、2、4、6、8h測定吸收度，結果吸收度在8h基本無變化，顯示供試品在8h內(nèi)穩(wěn)定。

2.5.3線性關系考察

精密取阿司匹林對照品10.0mg，加乙醇溶解，制成1mg/mL。精密吸取上述溶液0.25、0.5、0.75、1.0、1.25、1.5mL，分別置于25mL容量瓶，用0.1mol/L NaOH溶液稀釋至刻度，以0.1mol/L NaOH為空白，在296nm波長處測定吸收度，經(jīng)線性回歸，得回歸方程：A=0.01872ρ+0.00573，r=09997。結果表明阿司匹林在10～60μg/mL 濃度范圍內(nèi)，吸收度與濃度呈良好的線性關系。

2.5.4回收率試驗

精密稱取阿司匹林對照品10、15、20mg，分別置于10mL容量瓶中，按處方比例加入乙基纖維素和PVA適量 ，加乙醇溶解并稀釋至刻度。精密吸取0.5mL 至25mL容量瓶中，用0.1mol/L NaOH溶液稀釋至刻度，放置15min，微孔濾膜過濾，在296nm處測定吸收度，計算回收率，結果平均回收率為101.4%。

2.5.5微球載藥量與包封率的測定

精密稱取阿司匹林對照品15mg至10mL的容量瓶中，加乙醇溶解并稀釋至刻度

2.5.6阿司匹林胃漂浮微球的理化性能考察

按正交試驗篩選的較佳工藝制備3批阿司匹林胃漂浮微球，樣品平均得率為42%，平均載藥量為32%，包封率為20.5%。

3.討論

3.1阿司匹林胃漂浮微球形成機理及影響因素

試驗表明攪拌速度、藥物與載體投料比、穩(wěn)定劑等均能影響微球的成型與質(zhì)量。攪拌速度慢，乳滴分散度小，微球粒徑較大，易發(fā)生碰撞、黏連；攪拌速度過快，將影響二氯甲烷揮發(fā)的速度而影響微球質(zhì)量。藥物投入比例高，形成的微球載藥量增加，但微球表面粗糙，藥物多在微球表面沉淀結晶，不易形成均勻膜殼，微球易被介質(zhì)滲透，漂浮性差。

3.2藥物的性質(zhì)與微球包封性能

采用乳化―溶劑擴散技術制備微球，藥物的溶解度以及在有機相和水之間的分配系數(shù)將影響微球的載藥量和包封率。阿司匹林在水中溶解度為3mg/mL，在二氯甲烷和水之間的分配系數(shù)較小，制備微球的過程中多數(shù)的藥物將逐漸擴散進入水相而使制得的微球包封率較低。選用脂溶性大的藥物制備微球?qū)@得較高的載藥量和包封率。

3.3阿司匹林的含量測定

試驗建立紫外分光光度法測定微球中阿司匹林的含量。本法通過堿水解后測定水楊酸，求算阿司匹林的含量，方法簡便且排除原料中水楊酸的干擾。

3.4阿司匹林微球體外釋藥行為

微球在0.1mol/L鹽酸介質(zhì)中的釋藥試驗表明，乙基纖維素作為載體材料，呈現(xiàn)較好的緩釋效果。

4.結語

以乙基纖維素為載體材料，采用乳化―溶劑擴散法制得阿司匹林胃漂浮型微球，制備工藝較簡單，重現(xiàn)性好。微球形態(tài)圓整，大小較均勻，在0.1mol/L的鹽酸介質(zhì)呈現(xiàn)較好的漂浮性能與緩釋特性。

【參考文獻】

[1]李曉芳，洪慧，何琳.阿司匹林胃漂浮微球的制備，論文網(wǎng)，2011，08.