王穎倩，王先令，呂朝暉，竇京濤，巴建明，杜 錦，谷偉軍，楊國(guó)慶，楊麗娟，陸菊明，母義明

解放軍總醫(yī)院 內(nèi)分泌科，北京 100853

胰島細(xì)胞瘤包括胰島素瘤、無(wú)功能胰島細(xì)胞瘤、胃泌素瘤、胰高糖素瘤、血管活性腸肽瘤及生長(zhǎng)抑素瘤。胰島素瘤雖然惡性率最低(約10%)，但在胰島細(xì)胞瘤中發(fā)病率最高(約80%)。無(wú)功能胰島細(xì)胞瘤占全部胰島細(xì)胞瘤的15%~20%，但幾乎全是惡性(80%~100%)。故惡性胰島細(xì)胞瘤中主要為惡性胰島素瘤(功能性)及惡性無(wú)功能胰島細(xì)胞瘤。本院1993-2012年共收治惡性胰島細(xì)胞瘤23例，現(xiàn)回顧分析如下。

資料和方法

1 資料 病例選自1993-2012年我院經(jīng)手術(shù)或穿刺病理證實(shí)的惡性胰島細(xì)胞瘤共23例。其中包括6例惡性胰島素瘤及17例惡性無(wú)功能胰島細(xì)胞瘤。惡性胰島素瘤占全部患者的26%，2例男性，4例女性，年齡19~58(38±13.7)歲。惡性無(wú)功能胰島細(xì)胞瘤占全部患者的74%，7例男性，10例女性，年齡19~68(43.5±13.3)歲。

2 方法 分析患者臨床表現(xiàn)，定性、定位診斷，治療及手術(shù)前后臨床及生化指標(biāo)變化。

結(jié) 果

1 一般資料 經(jīng)手術(shù)或穿刺病理證實(shí)的惡性胰島細(xì)胞瘤共23例，我院同時(shí)期收治胰島細(xì)胞瘤249例，惡性病變占9.2%?；颊吲R床表現(xiàn)，胰島素釋放指數(shù)，腫瘤大小、數(shù)目、部位、轉(zhuǎn)移及治療情況見(jiàn)表1。

表1 患者臨床表現(xiàn)，腫瘤大小、數(shù)目、部位、轉(zhuǎn)移及治療Tab. 1 Clinical manifestations of patients and size, number,location, metastasis and treatment of the tumor(n, %)

2 臨床特點(diǎn) 6例惡性胰島素瘤全部表現(xiàn)為Whipple三聯(lián)征或低血糖昏迷；17例惡性無(wú)功能胰島細(xì)胞瘤中查體發(fā)現(xiàn)肝臟或胰腺占位7例，腹痛、后背痛4例，腹部不適、腹瀉3例，腹部包塊2例，無(wú)痛性黃疸1例。

3 影像學(xué)診斷 所有患者術(shù)前均應(yīng)用2種或2種以上影像學(xué)診斷。術(shù)前定位方式主要為超聲、CT、MRI、選擇性動(dòng)脈造影(digital selective arteriography，DSA)、內(nèi)鏡超聲、胰腺超聲造影、胰腺超聲內(nèi)鏡。其中7例行DSA檢查，均檢出腫瘤，檢出率為100%。術(shù)前影像診斷方式見(jiàn)表2。

4 手術(shù)治療及預(yù)后 6例惡性胰島素瘤患者中3例行手術(shù)治療，患者術(shù)前血糖水平分別為2.7 mmol/L、2.2 mmol/L、1.5 mmol/L，術(shù)后血糖水平分別上升至8.0 mmol/L、3.8 mmol/L、5.3 mmol/L。17例惡性無(wú)功能胰島細(xì)胞瘤中12例行手術(shù)治療，術(shù)后患者腹痛、腹瀉及梗阻癥狀改善，黃疸消退。3例惡性無(wú)功能胰島細(xì)胞瘤患者行卡培他濱+順鉑方案、卡培他濱+吉西他濱方案及足葉乙甙+順鉑方案，癥狀均有一定程度改善。

表2 多種術(shù)前定位方法Tab. 2 Localization methods of tumor before operation(n)

討 論

本文23例中惡性無(wú)功能胰島細(xì)胞瘤(17例)比惡性胰島素瘤(6例)更常見(jiàn)。6例惡性胰島素瘤均表現(xiàn)為Whipple三聯(lián)征或低血糖昏迷癥狀，胰島素釋放指數(shù)為2.323±0.922(＞0.3)。17例惡性無(wú)功能胰島細(xì)胞瘤患者主要為腹痛、腹部不適、腹瀉、腹部包塊等非特異性臨床表現(xiàn)。若腫瘤壓迫周圍臟器、神經(jīng)，亦可出現(xiàn)黃疸、腰背痛、門脈高壓、脾腫大、急性胰腺炎及上消化道梗阻癥狀。瘤體本身破裂或腫瘤侵犯胰周大血管、十二指腸腸壁等可引發(fā)致命性大出血[1]。文獻(xiàn)報(bào)道95%以上的胰島素瘤位于胰腺內(nèi)，以體尾部多見(jiàn)，位于胰腺頭部者占約20%；5%位于十二指腸、肝門及胰腺附近，稱為異位胰島素瘤。本文6例惡性胰島素瘤全部為位于胰腺體尾部的單發(fā)腫瘤；17例惡性無(wú)功能胰島細(xì)胞瘤中88.2%單發(fā)，64.7%位于胰腺體尾部。

本文惡性無(wú)功能胰島細(xì)胞瘤平均直徑6.2 cm，應(yīng)用超聲、CT即可檢出大部分患者的病變；而惡性胰島素瘤平均直徑2.1 cm，除超聲、CT外，還應(yīng)用DSA、內(nèi)鏡超聲、胰腺超聲造影、胰腺超聲內(nèi)鏡等方式定位。由于胰島素瘤中生長(zhǎng)抑素受體亞型2和5表達(dá)較少，奧曲肽掃描(SRS)對(duì)于胰島素瘤的診斷價(jià)值小于其他內(nèi)分泌腫瘤。本文有1例惡性胰島素瘤患者行SRS，未發(fā)現(xiàn)陽(yáng)性。術(shù)前侵入性檢查方法中，DSA最常用。本文7例患者行DSA，均檢出病變，檢出率為100%。由于腫瘤富血供，DSA中顯示出豐富的腫瘤內(nèi)血管，其定位診斷率高于CT，并同時(shí)提供腫瘤血供情況，對(duì)手術(shù)治療有重要參考價(jià)值。DSA表現(xiàn)為腫瘤供血?jiǎng)用}增粗，可見(jiàn)走行紊亂的腫瘤血管及環(huán)狀包繞腫瘤的供血?jiǎng)用}；腫瘤染色程度因血供豐富程度而異，出現(xiàn)在動(dòng)脈晚期，并延續(xù)到靜脈期，表現(xiàn)為圓形或卵圓形均質(zhì)染色灶，周邊光整。

單從形態(tài)學(xué)上難以區(qū)分胰島細(xì)胞瘤良惡性，只有腫瘤轉(zhuǎn)移(常常是局部淋巴結(jié)和肝臟首先受累)才診斷惡性。一般將胰島細(xì)胞瘤分為良性、可疑惡性及惡性三類：1)良性：瘤細(xì)胞大小形態(tài)和排列結(jié)構(gòu)與功能性胰島細(xì)胞相似，可有輕度核異形，但無(wú)核分裂相及被膜血管侵犯征象；2)可疑惡性：瘤細(xì)胞的異形性核分裂相多，瘤細(xì)胞侵犯被膜、血管、神經(jīng)等，但無(wú)胰腺外組織器官侵犯；3)惡性：周圍淋巴結(jié)，門靜脈及肝內(nèi)有轉(zhuǎn)移或胰外器官組織受侵。然而對(duì)于無(wú)功能胰島細(xì)胞瘤而言，由于其大多為惡性，即使缺乏淋巴、血管或神經(jīng)浸潤(rùn)，也不能排除潛在惡性行為，不管有無(wú)遠(yuǎn)處器官的轉(zhuǎn)移，腫瘤的局部生長(zhǎng)不能被控制。如按是否有轉(zhuǎn)移作為判斷無(wú)功能胰島細(xì)胞瘤良、惡性的唯一標(biāo)準(zhǔn)，將可能延誤部分患者最佳治療時(shí)機(jī)，故將鏡下腫瘤內(nèi)神經(jīng)、血管及包膜侵犯作為惡性診斷標(biāo)準(zhǔn)更為恰當(dāng)[2]。

手術(shù)切除是治療首選，盡可能完整切除原發(fā)灶，并同時(shí)切除孤立的或集中的肝轉(zhuǎn)移灶[3]。對(duì)于手術(shù)無(wú)法完全切除的病例，減瘤手術(shù)仍然能夠改善癥狀、提高患者的生存率。本文3例惡性胰島素瘤及12例惡性無(wú)功能胰島細(xì)胞瘤行手術(shù)治療后，低血糖癥狀及腹痛、腹瀉、黃疸等均有明顯改善。若已失去手術(shù)機(jī)會(huì)，常應(yīng)用肝動(dòng)脈灌注化療或栓塞(TACP/TACE)療法，亦可在一定程度上改善患者癥狀[4]。House等[5]報(bào)道行根治性手術(shù)者平均生存78個(gè)月，而無(wú)法手術(shù)切除者僅17個(gè)月；Starke等[6]報(bào)道伴肝轉(zhuǎn)移者姑息性手術(shù)后平均生存時(shí)間為2.6年(1.6~9.7年)。

神經(jīng)內(nèi)分泌惡性腫瘤對(duì)化療不敏感，但惡性胰島細(xì)胞瘤對(duì)化療反應(yīng)相對(duì)較好。目前推薦一線化療方案為鏈脲霉素。但國(guó)外有文獻(xiàn)報(bào)道卡培他濱+替莫唑胺的反應(yīng)率、生存率均優(yōu)于鏈脲霉素，為轉(zhuǎn)移性胰腺內(nèi)分泌腫瘤的一線化療方案[7]。本文2例惡性無(wú)功能胰島細(xì)胞瘤應(yīng)用卡培他濱方案，癥狀均有一定程度改善。

對(duì)于惡性胰島素瘤中難治性低血糖的控制，二氮嗪可作為首選藥物。本文中的2例惡性胰島素瘤患者分別服用二氮嗪150 mg/d和300 mg/d使低血糖癥狀得到控制，服用二氮嗪300 mg/d患者出現(xiàn)水鈉潴留和多毛等不良反應(yīng)。從而認(rèn)為：手術(shù)無(wú)法治愈或不適合手術(shù)的惡性胰島細(xì)胞瘤伴遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移患者，二氮嗪是首選治療方法[8]。近年來(lái)，舒尼替尼、依維莫司等靶向藥物及貝伐單抗等免疫治療應(yīng)用逐漸廣泛[9-10]。此外依維莫司、雷帕霉素及放射性物質(zhì)鍶-89、镥-177、釔-90可用于難治性低血糖的控制。

總之，惡性胰島細(xì)胞瘤主要表現(xiàn)為低血糖癥狀或腫瘤壓迫所致的各種梗阻癥狀；術(shù)前應(yīng)用多種影像學(xué)方法定位，其中由于DSA無(wú)創(chuàng)、簡(jiǎn)便且檢出率較高的特點(diǎn)，目前應(yīng)用廣泛；治療上采取以手術(shù)為主，聯(lián)合化療栓塞、射頻消融、微波消融、全身化療、藥物等綜合治療，有利于延長(zhǎng)患者生存期，提高生活質(zhì)量。

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