段 盼，羅華

隨著生活水平和醫(yī)療水平的提高，人類逐漸進入老年化社會，阿爾茨海默病 (AD)隨之增加，成為整個社會及家庭的負擔(dān)。而帕金森病 (Parkinson disease，PD)是中老年人最常見的神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病，除表現(xiàn)為典型的運動系統(tǒng)癥狀外，其非運動系統(tǒng)癥狀認知功能障礙近年來的到醫(yī)學(xué)研究者們的廣泛重視，研究發(fā)現(xiàn)80%以上的PD患者有認知功能障礙，其中約有30%的患者將最終發(fā)展為PD癡呆，嚴重影響患者日常生活。近年來，對高同型半胱氨酸 (homocysteine，Hcy)血癥研究表明，高Hcy血癥與腦血管病的發(fā)生和發(fā)展十分密切，也是PD癡呆等潛在的危險因素。因此本文就高Hcy血癥在PD認知功能障礙領(lǐng)域的研究進展作一綜述。

1 基本概念

1.1 Hcy的基本概念 Hcy是1931年Vicent du Vigneaud首次從膀胱結(jié)石中分離出，它是一種含硫氨基酸，本身不參與蛋白質(zhì)的合成，是蛋氨酸代謝過程中的重要中間產(chǎn)物。1969年Mc-Cully首次發(fā)表文章描述了Hcy尿癥患者的血管病變，提出高水平的Hcy可能是早期血管疾病的原因之一，從而引起人們對Hcy高度重視。甲硫氨酸代謝障礙會導(dǎo)致高Hcy血癥 (Hyperhomocysteinemia)，引起甲硫氨酸代謝障礙的原因有遺傳、環(huán)境、營養(yǎng)等因素。近期科學(xué)研究表明，高Hcy血癥不僅是心腦血管病的獨立危險因素，并且對神經(jīng)退行性疾病的臨床癥狀及預(yù)后也有一定的影響［1］。

1.2 PD認知功能障礙的基本概念 PD，是中老年人常見的神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病，其發(fā)病機制迄今未明，可能與環(huán)境因素、遺傳、年齡老化有關(guān)。臨床上除出現(xiàn)典型的運動障礙、震顫、強直，還可能出現(xiàn)一些非運動癥狀如認知障礙、抑郁及焦慮等。研究表明認知功能改變在80%以上的PD患者中都會出現(xiàn)，而其中約有30%的患者將最終發(fā)展為PD癡呆 (PDD)［2］。PD認知功能的損害形式在各文獻的報道中各有不同，如:記憶障礙、智力障礙、視空間能力障礙、語言障礙等。

1.3 高Hcy血癥對PD患者認知功能障礙的影響 近年來發(fā)現(xiàn)，高Hcy血癥與神經(jīng)退行性疾病密切相關(guān)，能促進PD發(fā)生發(fā)展，特別是對PD患者認知功能造成損害。高Hcy導(dǎo)致認知障礙主要表現(xiàn)在記憶、信息處理速度、非文字記憶及視空間技能等方面，其在注意和執(zhí)行功能障礙方面特別突出，幾乎所有的PDD患者均可發(fā)現(xiàn)。馬愛軍［3］的試驗發(fā)現(xiàn)非癡呆PD患者已存在執(zhí)行功能障礙，主要通過CDT、連線測驗等執(zhí)行功能測試工具檢測且較為敏感，而PDD患者執(zhí)行功能障礙更為明顯。Litvan等［4］人通過CST、CANTAB測試發(fā)現(xiàn)在輕度認知障礙的PD患者可出現(xiàn)明顯的執(zhí)行功能障礙。Serretti等［5］通對兒茶酚－氧位－甲基轉(zhuǎn)換酶 (catechol－O－methyltransferase，COMT)的基因檢測發(fā)現(xiàn)COMT基因可通過調(diào)節(jié)前額葉皮層的多巴胺水平，從而影響PD患者的工作記憶和行政運作。Slawek等［6］將試驗分為192例的PD組和184例的年齡、性別相符的正常對照組，將PD組患者通過一系列復(fù)雜的心理測試分為PDD組和非癡呆的PD組，通過對血Hcy濃度、MRI白質(zhì)密度的測定發(fā)現(xiàn)高Hcy、白質(zhì)高信號均是PDD的危險因素，且在PDD組中患者Hcy濃度明顯高于非癡呆的PD組，說明高Hcy是PPD的重要危險因素。因此，為延緩PDD的發(fā)生，應(yīng)該早期診斷和干預(yù)PD的認知損害，早期治療高Hcy血癥。

2 PD患者出現(xiàn)高Hcy的機制

左旋多巴作為PD患者的治療藥物，其主要代謝途徑是甲基化形成3－O－甲基多巴，S－腺苷甲硫氨酸作為甲基化的供體，在COMT催化下，S－腺苷甲硫氨酸轉(zhuǎn)換為S－腺苷高半胱氨酸，并水解為Hcy，使血漿Hcy水平升高［7］。在維生素B12和葉酸輔助下Hcy再甲基化生成甲硫氨酸;或在維生素B6激活的胱硫醚β合成酶作用下轉(zhuǎn)變成胱硫醚［8］，又進一步促進了血漿Hcy水平的增高，形成惡性循環(huán)。以上代謝途徑可看出B族維生素對PD患者應(yīng)用L－Dopa及其Hcy的升高均有影響。Bottiglieri等［9］發(fā)現(xiàn)左旋多巴甲基化依賴通路的新機制可減少PP2A甲基和增加Tau蛋白磷酸化，而兩者的變化都可能損害神經(jīng)元，引起認知障礙。Hcy可使氧自由基生成增加，導(dǎo)致體內(nèi)活性氧類物質(zhì)不能及時清除，出現(xiàn)腦組織氧化損傷，黑質(zhì)受損出現(xiàn)運動障礙，震顫等癥狀［10］。

3 高Hcy血癥導(dǎo)致PD患者認知障礙的機制

研究表明:高Hcy是缺血性腦血管病的獨立危險因素，并可影響患者的認知障礙。高Hcy血癥可能通過以下機制導(dǎo)致PD患者認知功能障礙。

3.1 高Hcy血癥與動脈粥樣硬化 (AS)相互促進，導(dǎo)致認知障礙或癡呆的發(fā)生 高Hcy血癥可通過以下兩方面促進AS:(1)對內(nèi)皮黏附功能影響:在低濃度的Hcy作用下可誘導(dǎo)單核細胞分泌具有生物活性的內(nèi)皮細胞 (endothelia1 cell，EC)白介素－8和單核細胞趨化蛋白－1，而高Hcy可使單核細胞與EC內(nèi)皮下積聚黏附增多，促進炎癥的發(fā)生從而促進AS的形成。(2)高Hcy可提高清道夫受體表達從而提高氧化低密度脂蛋白 (ox－LDL)的濃度，使泡沫細胞數(shù)量較前明顯增加，促進脂質(zhì)沉積。Thampi等［11］試驗發(fā)現(xiàn)給雌性大鼠高Hcy飲食組比正常飲食組的大鼠主動脈竇和降主動脈脂質(zhì)沉積明顯，通過免疫檢測發(fā)現(xiàn)清道夫受體CD36和LDX－1的表達增加，而清道夫受體可介導(dǎo)吸收的ox－LDL被巨噬細胞吞噬形成泡沫細胞，從而促進動脈粥樣硬化。同時研究發(fā)現(xiàn)高Hcy激活EC是可導(dǎo)致單核細胞中CD36表達增加，促進ox－LDL的增加，使泡沫細胞生成增加，促進AS。

3.2 高Hcy血癥可促使氧自由基和過氧化氫生成，引起血管EC損傷及腦組織氧化損傷，導(dǎo)致認知功能障礙［12］EC在調(diào)節(jié)和維持血管系統(tǒng)的正常功能中起著非常重要作用，高Hcy血癥引起血管EC損傷具體機制如下:(1)血管EC可直接被高Hcy損傷，一方面高Hcy可直接降低細胞內(nèi)活性氧清除酶的活性［13］;另一方面使細胞內(nèi)活性氧的生成增多從而抑制血管的舒張功能，導(dǎo)致了EC處于一種氧化應(yīng)激的狀態(tài)直接導(dǎo)致EC損傷。(2)高Hcy可導(dǎo)致血管活性物質(zhì)〔如:一氧化氮(NO)、內(nèi)皮素 (ET)、血管緊張素Ⅱ (AngⅡ)、緩激肽等〕的分泌異常，繼而破壞血管EC。NO可通過以下機制造成血管EC損傷:非對稱性二甲基精氨酸 (ADMA)是內(nèi)皮型NO合酶 (endothelial nitric oxide synthase，eNOS)的內(nèi)源性抑制劑，Selley等［14］用實驗表明大鼠神經(jīng)顆粒細胞在低Hcy孵育體外培養(yǎng)24h后出現(xiàn)劑量依賴性的ADMA堆積，高Hcy造成NO生成增多，繼而引起血管內(nèi)皮功能障礙導(dǎo)致AS;同時還增加了腦內(nèi)炎性細胞因子的濃度，對認知功能的改變有一定影響。(3)Hcy可增強EC的促凝作用，通過影響一系列凝血和抗凝因子在EC的表達和活性來實現(xiàn)。Hcy可激活凝血V、Va、Ⅶ和抑制天然抗凝劑，誘導(dǎo)凝血激酶，促進血栓形成［15－16］。kolodziejczk－Czepas等［17］發(fā)現(xiàn)Hcy及其氨基酸 (Met) －tRNA合成酶在編輯或校正過程中形成的Hcy反應(yīng)產(chǎn)物Hcy硫內(nèi)酯(HTL)，在體外可誘導(dǎo)尿激酶和鏈激酶的生成，導(dǎo)致纖維蛋白酶原活性降低，抗凝障礙。Malinowska等［18］通過在體外使血小板暴露在不同濃度的Hcy及HTL中，觀察從血小板活化到血小板黏附過程，結(jié)果顯示Hcy和HTL可通過膠原蛋白和纖維蛋白原來改變血小板的黏附作用，且暴露在HTL下的血小板比Hcy中的作用更強。

同時，人們對氧化損傷和認知功能的關(guān)系進行了研究［19］，發(fā)現(xiàn)氧化損失在輕度認知障礙中發(fā)揮重要作用。在病理狀態(tài)時，體內(nèi)的氧化還原平衡遭到破壞生成多種活性氧分子，產(chǎn)生大量的自由基 (超氧陰離子和羥自由基)，超過機體的抗氧化調(diào)節(jié)的限度，從而造成組織細胞的損傷稱為氧化損傷。Ventura等［20］在老年人中通過對Hcy體內(nèi)超氧負離子及炎癥因子濃度的測定發(fā)現(xiàn):當(dāng)Hcy濃度 (＞20microM)時，是體內(nèi)超氧負離子濃度的決定性因素，中等量的Hcy和輕度炎癥都可增加NADPH氧化酶的活性，增加氧化應(yīng)激。而Hcy神經(jīng)毒性可能依賴氧化還原狀態(tài)改變而實現(xiàn)，Gorgone等［21］通過對Hcy水平、輔酶Q10及MTHFR TT677的檢測發(fā)現(xiàn)高Hcy可促進全身的氧化應(yīng)激，氧化損傷，而輔酶Q10是檢測Hcy神經(jīng)毒性作用的較敏感指標(biāo)之一。大量研究表明，大多數(shù)PDD的患者的病理改變提示大腦皮質(zhì)的膽堿能神經(jīng)元分布減少，皮質(zhì)內(nèi)β淀粉物質(zhì)沉積，并且和認知障礙呈正相關(guān)［22－23］。β細胞淀粉樣肽的毒性作用與氧自由基有關(guān)，可能機制是間接增加細胞內(nèi)活性氧所致，Serretti等試驗發(fā)現(xiàn)COMT阻滯劑可阻止體外β淀粉纖維聚集，從而減輕氧化損傷，減輕認知損害。

3.3 高Hcy可誘導(dǎo)神經(jīng)元凋亡，促進認知損害 (1)S－腺苷高半胱氨酸 (S－adenosyl homncysteine，SAH)是一種強效甲基轉(zhuǎn)移酶抑制劑，在甲基化的過程中，在高Hcy情況下，SAH可介導(dǎo)COMT抑制兒茶酚胺類物質(zhì)甲基化，導(dǎo)致血液和組織內(nèi)兒茶酚胺增加，使脈管系統(tǒng)暴露于高兒茶酚胺水平中，血管內(nèi)皮造成慢性損傷累積大量的氧化物質(zhì)如:氧自由基、兒茶酚等，導(dǎo)致腦組織氧化損傷和細胞內(nèi)皮損傷，促進細胞的死亡［24］。Kennedy等［25］的研究表明 AD患者的 SAH 水平比正常人高出15%，說明SAH與AD發(fā)病機制相關(guān)，且可能是高Hcy血癥出現(xiàn)認知障礙的重要突破口。(2)Hcy是一種興奮性氨基酸，能激活N－甲基－D－天門冬氨酸受體 (NMDA)，Boldyrev等［26］發(fā)現(xiàn)NMDA無論是在神經(jīng)系統(tǒng)還是其他系統(tǒng)(如免疫細胞)都是Hcy毒性作用的靶點，其神經(jīng)毒性作用及促進氧化應(yīng)激反應(yīng)都是通過激化NMDA來實現(xiàn)。且Shi等［27］發(fā)現(xiàn)Hcy的神經(jīng)毒性作用可被NMDA受體拮抗劑索阻斷。Boldyrev等［26］用神經(jīng)肽肌肽治療有高Hcy的大鼠發(fā)現(xiàn)可提高大鼠的生存能力及后代的生理功能，推測神經(jīng)肽肌肽對Hcy的毒性作用有抵抗作用。在PD患者中，即使神經(jīng)元短期完全暴露在高濃度Hcy中，可刺激NMDA激活mGluR和蛋白激酶C，細胞內(nèi)Ca2+生成增加及氧自由基濃度增加促使海馬神經(jīng)元凋亡，患者最終出現(xiàn)認知障礙。

3.4 Hcy可影響神經(jīng)傳導(dǎo)功能 Gortz等［28］實驗發(fā)現(xiàn)Hcy對神經(jīng)傳導(dǎo)的影響主要通過對神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)活動的抑制來實現(xiàn)。于偉等［29］將20只雄性SD大鼠按體質(zhì)量隨機分為高Hcy飲食模型組和正常對照組，在24周時通過肌電圖儀檢測大鼠尾神經(jīng)運動傳導(dǎo)速度 (MCV)和感覺傳導(dǎo)速度 (SCV)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)高Hcy組可減慢大鼠的MCV和SCV，影響周圍神經(jīng)傳導(dǎo)速度。

綜上所述，高Hcy和PD患者認知功能障礙關(guān)系密切，可對患者的記憶、視空間及注意、執(zhí)行功能障礙等造成損害。高Hcy通過促進AS的形成;促使氧自由基和過氧化氫生成;激活NMDA;誘導(dǎo)海馬神經(jīng)元凋亡;影響神經(jīng)傳導(dǎo)速度等機制損害PD患者的認知功能，目前仍有許多問題及機制尚不明確。因此進一步研究高Hcy與PD患者認知障礙關(guān)系及機制具有重要的意義。

1 Levin J.Elevated levels of methylmalonate and homocysteine in parkinson's disease，progressive supranuclear palsy and amyotrophic lateral sclerosis［J］.Dement Geriatr Cogn Disord，2010，29:553－559.

2 Aarsland D，Zaccai J，Brayne C，et al.A systematic review of prevalence studies of dementia in Parkinson's disease［J］.Mov Disord，2005，20(10):1255－1263.

3 馬愛軍.帕金森病癡呆和Alzheimer病的相關(guān)性研究［D］.天津:天津醫(yī)科大學(xué)，2007.

4 Litvan I，Goldman JG，Troster AI.Diagnostic criteria for mild cognitive impairment in Parkinson's disease:Movement Disorder Society Task Force guidelines［J］.Mov Disord，2012，27(3):349－356.

5 Serretti A，Olgiati P.Catechol－o－methyltransferase and Alzheimer's disease:a review of biological and genetic findings［J］.CNS Neurol Disord Drug Targets，2012，11(3):299 －305.

6 Slawek J，Roszmann A，Robowski P，et al.The impact of MRI white matter hyperintensities on dementia in parkinson's disease in relation to the homocysteine level and other vascular risk factors［J］.Neurodegener Dis，2012 ［Epub ahead of print］.

7 Ozkan S，Colak O，Kutlu C，et al.Plasma homocysteine levels in pergolide treated parkinson disease patients ［J］.Clin Neuropharmacol，2004，27(4):163－165.

8 Blandini F，F(xiàn)ancellu R，Martignoni E，et al.Plasma homocysteine and L－dopa metabolism in patients with Parkinson disease［J］.Clin Chem，2001，47:1102－1104.

9 Bottiglieri T，Arning E，Wasek B，et al.Acute administration of L －DOPA induces changes in methylation metabolites，reduced protein phosphatase 2A methylation，and hyperphosphorylation of Tau protein in mouse brain ［J］.J Neurosci，2012，32(27):9173－9181.

10 Outinenen PA，Sood SK，Pfeier SI，et al.Homocysteine induced endoplasmic peticulum stress and growth arrest leads to specific changes in gene expression in human vascular endothelial cells［J］.Blood，1999，94:959－967.

11 Thampi P，Stewart BW，Joseph L，et al.Dietary homocysteine promotes atherosclerosis in apoE－deficient mice by inducing scavenger receptors expression ［J］.Atherosclerosis，2008，197(2):620 －629.

12 羅凌芳.腦缺血再灌注致血管性癡呆大鼠血漿Hcy水平的研究［D］.衡陽:南華大學(xué)，2007.

13 Robert K，Pages C，Ledru A，et al.Regulation of extracellular signal－regulated kinase by homocysteine in hippocampus［J］.Neuroscience，2005，133，925 －935.

14 Selley ML.Homocysteine increases the production of asymmetric dimethylarginine in cultured neurons ［J］.J Neurosci Res，2004，77(1):90－93.

15 Sachdev PS.Homocysteine and brain atrophy［J］.Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry，2005，29(7):1152－1161.

16 Solfrizzi VD，Introno A，Colacicep AM，et al.Cireulating biomarkers of cognitive decline and dementia ［J］.Clin Chim Acta，2006，364(1/2):91－112.

17 Kolodziejczyk － Czepas J，Talar B，Nowak P，et al.Homocysteine and its thiolactoneimpair plasmin activity induced by urokinase or streptokinase in vitro［J］.Int J Biol Macromol，2012，50(3):754 －758.

18 Malinowska J，Tomczynska M，Olas B.Changes of blood platelet adhesion to collagen and fibrinogen induced by homocysteine and its thiolactone［J］.Clin Biochem，2012，45(15):1225－1228.

19 周紅偉，章軍建.氧化損傷與輕度認知障礙［J］.國外醫(yī)學(xué)神經(jīng)病學(xué)神經(jīng)外科學(xué)分冊，2004，31(5):468－470.

20 Ventura E，Durant R，Jaussent A，et al.Homocysteine and inflammation as main determinants of oxidative stress in the elderly ［J］.Free Radic Biol Med，2009，46(6):737－744.

21 Gorgone G，Curro M，F(xiàn)erlazzo N，et al.Coenzyme Q10，hyperhomocysteinemia and MTHFR C677T polymorphism in levodopa－treated Parkinson's disease patients［J］.Neuromolecular Med，2012，14(1):84－90.

22 Shea TB，Lyons WJ，Rogers E.Homocysteine，folate deprivation and Alzheimer neuropathology ［J］.J Alzheimer Dis，2002，4(4):261－267.

23 Seshadri S，Beiser A，Selhub J，et al.Plasma homocysteine as a risk factor for dementia and Alzheimer's disease［J］.N Eng J Med，2002，346(7):476－483.

24 Zhu BT.On the mechanism of homocysteine pathophysiology and pathogenesis:a unifying hypothesis ［J］.Histol Histopathol，2002，17(4):1283－1291.

25 Kennedy BP，Bottiglieri T，Arning E，et al.Elevated S － adenosylhomocysteine in 859 Alzheimer brain:influence on methyltransferases and cognitive function［J］.J Neural Transm，2004，111(4):547－567.

26 Boldyrev AA.Molecular mechanisms of homocysteine toxicity［J］.Biochemistry(Mosc)，2009，74(6):589－598.

27 Shi Q，Savage JE，Hufeisen SJ，et al.L －h(huán)omocysteine sulfinic acid and other acidic homocysteine derivatives are potent and selective mets－botropic receptor agonists［J］.J Pharmacol Exp Ther，2003，305(1):131－142.

28 Gortz P，Hoinkes A，F(xiàn)leischer W，et al.Implications for hyperhomocysteinemia:not homocysteine but its oxidized forms strongly inhibit neuronal network activity ［J］.J Neurol Sci，2004，218(1/2):109－114.

29 于偉，劉學(xué)軍.高同型半胱氨酸血癥對大鼠周圍神經(jīng)結(jié)構(gòu)和功能的影響［J］.中國神經(jīng)精神疾病雜志，2009，35(10):581－585.