昝春輝，宣 兵

心房利鈉肽 (ANP)是利鈉家族成員中的一員，利鈉肽系統(tǒng)包括 ANP，包含腦利鈉肽 (brain natriuretic peptide，BNP)和C型利尿鈉肽 (C－type natriuretic peptide)，ANP是由28個(gè)氨基酸，在第7和第23氨基酸位置由兩個(gè)半胱氨酸(cysteine)殘基以雙硫鍵鍵結(jié)形成一環(huán)狀結(jié)構(gòu)，又稱心鈉素。最早于1955年Kisch在心房細(xì)胞內(nèi)發(fā)現(xiàn)含有特殊的分泌顆粒，稱為致密體;1969年Hibb研究推測(cè)這種致密顆?？赡芫哂蟹置诠δ?1984年Debold等從大鼠、人的心房組織中分離、提純。BNP是由32個(gè)氨基酸構(gòu)成，在心室肌內(nèi)含量較高，日本學(xué)者Sudoh等［1］于1988年從豬腦中分離出，廣泛分布于心、肺、腦、脊髓等組織中。C型利尿鈉肽由日本學(xué)者Sudoh等［2］于1990年從豬腦中分離獲得，廣泛分布于血液、血管、中樞神經(jīng)系統(tǒng)等多種組織細(xì)胞，具有抑制平滑肌細(xì)胞增殖和降血壓作用。DNP是由38個(gè)氨基酸構(gòu)成的多肽，由綠窄頭眼鏡蛇的毒液中提取獲得［3］。在這幾種利鈉肽中，ANP與BNP來(lái)源于心臟，尤其以ANP研究最為深入，本文對(duì)其研究進(jìn)展做以下綜述。

1 ANP的生物學(xué)特征

1.1 ANP的合成 ANP主要由心房合成并分泌入血，心室內(nèi)含量較少，在心臟以外的組織器官中，腦、主動(dòng)脈壓力感受器旁及肺、腎上腺、甲狀腺、垂體、消化道等也有少量存在。ANP首先在心肌細(xì)胞內(nèi)合成一個(gè)無(wú)活性的ANP前肽原，在去掉信號(hào)肽以后形成含有126個(gè)氨基酸的ANP前體 (proANP)。proANP經(jīng)轉(zhuǎn)膜酶在98位的精氨酸加工后，產(chǎn)生98個(gè)氨基酸的N末端proANP(NT－proANP)和含有28個(gè)氨基酸的有活性的C末端片段。proANP，NT－proANP都被釋放到血液循環(huán)中。

1.2 ANP的降解與釋放 研究顯示，ANP的舒血管效應(yīng)是通過(guò)與動(dòng)脈血管壁平滑肌細(xì)胞膜上的受體結(jié)合，信息傳遞是在細(xì)胞內(nèi)進(jìn)行的。目前人體內(nèi)共發(fā)現(xiàn)3種利鈉肽受體，分別為利鈉肽受體－A(NPR－A)、利鈉肽受體－B(NPR－B)和利鈉肽受體C(NPR－C);ANP的降解主要與清除受體NPR－C結(jié)合，內(nèi)在化，經(jīng)溶酶體水解;酶降解失活:腎組織中性肽鏈內(nèi)切酶 (或腦腓肽酶)對(duì)ANP降解。在體內(nèi)的降解極快，其血漿生物t1/2僅有2.5min，其降解速度最快為腎，其次為肝、肺、血漿，最后通過(guò)尿、膽汁排泄。缺氧是引起ANP釋放的有效刺激之一，有研究證實(shí)，心房的牽張可刺激ANP合成。正常心肌或肥大的心肌因過(guò)度的長(zhǎng)期壓力和過(guò)度容量負(fù)荷可使ANP表達(dá)增加。運(yùn)動(dòng)、擴(kuò)容、心率加快等可使ANP分泌，馬運(yùn)動(dòng)平板試驗(yàn)表明，逐步亞極量運(yùn)動(dòng)試驗(yàn)后5min時(shí)，ANP達(dá)到峰值最高，其原因?yàn)檠h(huán)血容量增加刺激所致［4］。Nakanishik等［5］研究通過(guò)肺動(dòng)脈高壓性大鼠原位雜交和免疫組化技術(shù)證實(shí)，在缺氧的情況下ANP和BNP的釋放均顯著增加。部分學(xué)者認(rèn)為，血壓對(duì)ANP的釋放也有著重要的作用。Kokkonen等［6］在遺傳學(xué)高血壓患者中的研究顯示，ANP和proANP(1～30)及NT－proANP含量均明顯升高，且其分泌受鹽攝入量的影響。

1.3 ANP的生理功能 (1)排鈉利尿:有研究表明，ANP是目前發(fā)現(xiàn)的作用最強(qiáng)、最有效的利尿劑，其特性為作用快、時(shí)間短。ANP增加腎小球?yàn)V過(guò)率，抑制鈉水重吸收，降低腎素分泌，與通過(guò)NPR－A介導(dǎo)有關(guān)。ANP可通過(guò)抑制腎素－血管緊張素－醛固酮系統(tǒng) (RAAS)的作用抑制鈉的重吸收，促進(jìn)利鈉作用。ANP因排鈉、利尿作用較強(qiáng)，也可使腎小球?yàn)V過(guò)率上升，且不影響離子在其他腎小管部位的轉(zhuǎn)運(yùn)，因而也不造成酸堿平衡紊亂。(2)擴(kuò)張血管:ANP能直接刺激血管平滑肌細(xì)胞生成3'，5'－環(huán)磷酸鳥苷 (cGMP)［7］，參與調(diào)節(jié)心血管和體液因子的穩(wěn)定，抑制平滑肌細(xì)胞增殖。Osta等報(bào)道顯示，給予外源性注入ANP后，一氧化氮 (NO)的代謝產(chǎn)物NOX在尿中排泄量增加明顯，給予NO合成抑制劑L2硝基精氨酸甲酯 (L2NAME)可以減弱ANP的降壓作用，提示ANP可以增加NO合成酶的活性，可使NO生成明顯提高。 (3)ANP的降壓作用:ANP降壓效果顯著，F(xiàn)ranco通過(guò)高血壓大鼠和正常血壓大鼠分別靜脈滴注ANP，結(jié)果顯示:兩種大鼠的血壓均降低，腎小球?yàn)V過(guò)率、尿量鈉和鉀的排泄均明顯增強(qiáng)［8］，所以認(rèn)為ANP的降壓機(jī)制可能與直接擴(kuò)張血管作用，增加鈉排出、促利尿、降低血容量、降低心搏出量等因素有關(guān)。

2 ANP與心血管疾病

2.1 ANP與高血壓 臨床研究表明，正常生理情況下血壓升高，循環(huán)血容量和血鈉增加、中心靜脈壓增高，ANP也隨之增加。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)高血壓大鼠血漿ANP濃度明顯增高，并高于對(duì)照組，研究提示高血壓患者使用ANP后收縮壓可明顯下降，且持續(xù)時(shí)間較長(zhǎng)，但舒張壓和心搏出量并無(wú)明顯變化。Linkf等通過(guò)自發(fā)性高血壓大鼠注射ANP質(zhì)粒DNA實(shí)驗(yàn)報(bào)道顯示，高血壓大鼠注射ANP質(zhì)粒DNA后血壓顯著降低，并持續(xù)7周，收縮壓平均降低21mmHg(1mmHg=0.133kPa)。王睿［9］將妊娠期高血壓患者100例作為研究對(duì)象，其中妊娠期高血壓62例，輕度子癇前期28例，重度子癇10例，隨機(jī)選取同期孕周在30～37周的正常妊娠孕婦100例作為對(duì)照組，檢測(cè)各組血漿ANP、BNP，觀察終止妊娠周期數(shù)及新生兒出生體質(zhì)量;結(jié)果表明妊娠期高血壓患者血漿ANP、BNP明顯高于正常孕婦，并且與妊娠期高血壓疾病嚴(yán)重程度呈正相關(guān)。胡大春等［10］對(duì)100例高血壓患者及97例健康對(duì)照者進(jìn)行 ANP T2238C和NPR－CA－55C位點(diǎn)基因多態(tài)性分析，結(jié)果顯示NPR－CA－55C CC基因型可能與高血壓易患性相關(guān)。研究提示NPR－C的生理功能之一是清除血漿ANP，可以推測(cè)NPR－CA－55C位點(diǎn)基因突變，可能會(huì)影響到NPR－C的表達(dá)，可能是使NPR－C的表達(dá)上調(diào)，進(jìn)而使ANP水平降低，導(dǎo)致血壓的升高。目前對(duì)原發(fā)性高血壓的治療已形成整套方案，ANP的出現(xiàn)對(duì)原發(fā)性高血壓及妊娠期高血壓的治療提出了新的理論與方法。但到目前為止，ANP是否能在高血壓患者中得到長(zhǎng)期廣泛應(yīng)用的臨床報(bào)道仍少見。

2.2 ANP與心房纖顫 (AF) AF是臨床常見的心律失常之一，Rossi等［11］報(bào)道把AF和竇性心律患者分為兩組，兩組患者的臨床特征包括左房負(fù)荷、左室射血分?jǐn)?shù) (LVEF)、肺動(dòng)脈壓力及內(nèi)皮素水平均相似。研究結(jié)果顯示，高血壓的ANP與AF具有獨(dú)立相關(guān)性。陳東海等［12］對(duì)102例慢性心房纖顫(CAF)患者、40例無(wú)CAF患者和30例對(duì)照組的血清ANP、BNP水平放射免疫分析測(cè)定，并進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。結(jié)果顯示，CAF患者血清ANP和BNP水平顯著增高，并隨心功能分級(jí)依次遞增，死亡率更高，提示心血管疾病患者的ANP和BNP改變除與疾病本身、心功能狀態(tài)有關(guān)外，也可能與其并發(fā)的AF有關(guān)。目前認(rèn)為G蛋白改變，介導(dǎo)ANP的速度分泌;AF是一種心房肌病，由于心肌衰竭或心肌肥厚都可導(dǎo)致ANP基因表達(dá)上調(diào)，從而使ANP分泌增多。

2.3 ANP與慢性心力衰竭 (CHF) ANP在CHF的診斷方面，具有高特異性、高靈敏性［13］。(1)CHF患者血漿ANP含量明顯升高［14］，并隨著心力衰竭程度加重而增高，且可以作為衡量血漿容量和心房壓力的指標(biāo)，是一種較好的診斷工具。(2)ANP與左室功能異常的相關(guān)性良好，其中左室功能異常時(shí)濃度增高，所以，ANP在評(píng)價(jià)左室收縮功能方面效果更為突出。(3)CHF時(shí)常心臟容量、壓力增加，而ANP具有較強(qiáng)的擴(kuò)血管及排鈉利尿作用，因此可以降低心臟前后負(fù)荷，從而減輕心臟擴(kuò)大、肺及外周水鈉潴留。(4)張素珍等［15］限鹽或補(bǔ)鈉對(duì)CHF大鼠的ANP及心功能影響研究認(rèn)為，CHF后可適量補(bǔ)鈉以保持血鈉平衡更有利于ANP發(fā)揮排鈉利尿作用，達(dá)到改善心臟功能的作用。目前，合成的ANP已經(jīng)被用于治療心血管病，這些外來(lái)的鈉尿肽可以使低水平的ANP患者獲益。但臨床工作中關(guān)于鈉離子對(duì)ANP在治療心功能不全患者中的聯(lián)合治療作用，仍缺乏更多大規(guī)模的臨床研究證實(shí)，還需廣大的臨床科研工作者繼續(xù)努力，以取得更大的成果。

2.4 ANP與冠心病 ANP是一種由細(xì)胞分泌的血管調(diào)節(jié)肽，對(duì)冠狀動(dòng)脈也有潛在的保護(hù)作用。急性冠脈綜合征時(shí)ANP水平上升，可能為機(jī)體的一種自我保護(hù)機(jī)制［16］。劉永欣等［17］研究心房肽Ⅲ (APⅢ)對(duì)離體大鼠心肌缺血再灌注后心律失常的影響，結(jié)果顯示，與缺血再灌注模型的對(duì)照組比較，APⅢ可減少再灌注心律失常，并有劑量依賴性，APⅢ高劑量組作用與陽(yáng)性對(duì)照組相當(dāng)，APⅢ中、低劑量組作用不及陽(yáng)性對(duì)照組。APⅢ可以減少再灌注心律失常，對(duì)離體心臟I/R損失有保護(hù)作用。按紐約心臟學(xué)會(huì) (NYHA)的分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)，心力衰竭1～2級(jí)者出現(xiàn)血漿ANP中等程度升高，而心力衰竭3～4級(jí)者血漿ANP升高更為明顯，并可以達(dá)到正常人的100倍。Reller對(duì)247例急性心肌梗死 (AMI)患者的預(yù)后因子如C－反應(yīng)蛋白、血漿高半胱氨酸、NT－proANP及年齡通過(guò)多變量分析認(rèn)為，NT －proANP是一種重要的死亡預(yù)報(bào)因子［18］。Lin 等［19］研究發(fā)現(xiàn)，左冠狀動(dòng)脈前降支閉塞而引起急性左室功能障礙，但通過(guò)靜脈注射合成ANP 30min后，可出現(xiàn)冠狀動(dòng)脈血流增加和冠狀動(dòng)脈阻力降低、血壓下降。與對(duì)照組比較，注射合成ANP后，左室舒張末壓降低，ANP降低了室性期前收縮、室性心動(dòng)過(guò)速和心室纖顫次數(shù)，惡性心律失常的發(fā)病率降低45%，心室纖顫的發(fā)病率降低18%(P＜0.05)。因此，ANP不僅為冠心病的風(fēng)險(xiǎn)分層提供了預(yù)測(cè)信息，同時(shí)還能有效改善各種原因誘發(fā)的急性左室功能障礙，降低患者的主要心血管事件。目前有關(guān)ANP與左室舒張功能不全的報(bào)道較少，仍需要大規(guī)模的研究提供更可靠的診療標(biāo)準(zhǔn)。

2.5 ANP與心室間隔部起搏 隨著心臟起搏電生理的發(fā)展、主動(dòng)固定螺旋電極的使用、右心室間隔部 (RVS)起搏技術(shù)的廣泛應(yīng)用，臨床報(bào)道RVS起搏可以獲得接近正常生理的心室激動(dòng)順序，可減少心力衰竭的發(fā)展;而ANP在充血性心力衰竭時(shí)顯著增加［20］。劉亮等［21］采用不同部位的右心室起搏，觀察各組起搏后QRS波時(shí)限及血漿ANP變化，以右室心尖部(RVA)組，RVS組和對(duì)照組各20例，測(cè)定了3個(gè)月后靜脈血漿ANP變化。結(jié)果顯示，RVA組和RVS組術(shù)后3個(gè)月ANP水平:RVS為 (144.98±29.07)ng/L、RVA組為 (220.89±40.96)ng/L、對(duì)照組為 (132.68±23.13)ng/L，RVA組顯著高于RVS組 (P＜0.01)，對(duì)照組術(shù)后3個(gè)月ANP水平較RAV組低 (P＜0.05)。因此RVS起搏可以最大限度保證心房泵功能，減少心力衰竭的發(fā)生率，不會(huì)導(dǎo)致心房壓力升高及心房壁被動(dòng)牽張，所以不會(huì)引起ANP釋放升高。

綜上所述，隨著醫(yī)學(xué)、分子生物學(xué)等快速發(fā)展，深入研究ANP與心血管疾病的發(fā)病機(jī)制對(duì)臨床評(píng)估、診斷、治療及預(yù)后有著重要的意義，ANP的治療將是臨床發(fā)展的重要方向。因此，目前仍需要大規(guī)模的臨床研究，以取得更大的成果。

1 Sudoh T，Kangawa K，Minamino N，et al.A new natriuretic peptide in porcine brain［J］.Nature，1988，332(6159):78－81.

2 Sudoh T，Minamino N，Kangawa K，et al.C －type natriuretic peptide(CNP):a new member of natriuretic peptide family idetified in porcine brain［J］.Biochem Biopys Res Commun，1990，168:836－870.

3 葉濤.腦鈉肽在心血管疾病中的應(yīng)用進(jìn)展 ［J］.實(shí)用心腦肺血管病雜志，2011，19(7):1071.

4 王楓，姜麗萍，于忠恩，等.血漿腦鈉肽對(duì)老年慢性心力衰竭的診斷價(jià)值及預(yù)后評(píng)估 ［J］.中國(guó)全科醫(yī)學(xué)，2011，14(12):4099.

5 Nakanishi K，Tajima F.Changes in atrial natriuretic peptide and brain natriuretic peptide associated with hypobaric hypoxia induced pulmonary hypertension in rats［J］.Virchows Arch，2001，439(6):808.

6 Kokkonen UM，Poso AR.Exercise induced changes in atrial peptides in relation to neuroendocrine responses and fluid balance in the horse［J］.J Vet Med A Physiol Pathol Clin Med，2002，49(3):144.

7 Bolli P，MUller FB，Linder L，et al.The vasodilating effect of atrial natriuretic peptide in normotensive and hytensive humans［J］.J Cardiovasc Pharmacol，1989，13(suppl 6):s75.

8 Franco－Saenz R，Somani P，Mulrow PJ.Effect of atrial natriuretic peptide(82332 metANP)in patients with hypertension ［J］.American Journal of Hypertension，1992，5(2):266.

9 王睿.心房利鈉肽與妊娠期高血壓疾病相關(guān)性研究［J］.現(xiàn)代預(yù)防醫(yī)學(xué)，2012，39(13):3244－3245，3247.

10 胡大春，邵劍春，趙曉麗，等.ANP和NPR－C基因多態(tài)性與高血壓病的相關(guān)性研究［J］.醫(yī)學(xué)研究雜志，2010(9):72－75.

11 Rossi A，Burnett JC，Lerman A，et al.Natriuretic peptide levels in atrial fibrillation ［J］.J Am Coll Cardiol，2000，35(5):1256 －1261.

12 陳東海，季乃軍，梅益斌，等.慢性心房顫動(dòng)患者血清ANP和BNP水平的變化［J］.放射免疫學(xué)雜志，2005(4):259－260.

13 Murohara T，Kugiyama K，Yasue H，et al.Interaction of nitrovasodilators，atrial natriuretic peptide and endothelium derived nitric oxide［J］.J Vasc Res，1996，33(1):78.

14 詹瑩.老年心力衰竭患者腦鈉肽濃度與心功能的相關(guān)性分析［J］.實(shí)用心腦肺血管病雜志，2012，20(3):435.

15 張素珍，徐永.限鈉或補(bǔ)鈉對(duì)充血性心力衰竭大鼠心鈉素及心功能的影響［J］.中國(guó)病理生理雜志，2001，17(11):10772.

16 Calderone A，Thaik CM，Takahashi N，et al.Nitric oxide，atrial natriuretic peptide and cGMP inhibit the growth－promoing effects of norepinephrinein cardiac myocytes and fibroblasts［J］.Journal of Clinical Investigation，1998，101(8):818.

17 劉永欣，趙景茹，孫云，等.心房肽Ⅲ對(duì)離體大鼠心肌缺血再灌注后心律失常的影響［J］.河北醫(yī)藥，2011，33(19):2897－2898.

18 李繼敏，胡大一.腦利鈉肽在急性冠狀動(dòng)脈綜合征中的研究現(xiàn)狀［J］.心血管病學(xué)進(jìn)展，2006，26(1):49－52.

19 Lin KF，Chao J，Chao L.Atrial natriuretic peptide gene delivery attenuates hypertension，cardiac hypertrophy and renal injury insalt sensitive rats［J］.Hum Gene Ther，1998，9(10):1429.

20 洪明，吳印生.右心腔不同部位起搏的慢性血流動(dòng)力學(xué)對(duì)比研究［J］.中國(guó)心臟起搏與心電生理雜志，2002，16(2):133－135.

21 劉亮，李學(xué)文，王雄，等.心室間隔部起搏QRS波時(shí)限及血漿ANP的變化［J］.中西醫(yī)結(jié)合心腦血管病雜志，2010，8(4):19.