周 亮，衛(wèi)晉菲，王心慧，張 鑫，王明媚

甲氨蝶呤是一種葉酸還原酶抑制劑，為抗葉酸類抗腫瘤藥，主要通過對二氫葉酸還原酶的抑制達到阻礙腫瘤細(xì)胞DNA的合成，從而抑制腫瘤細(xì)胞的生長與繁殖。其選擇性地作用于S期，屬于細(xì)胞周期特異性藥物。臨床上在急性白血病(尤其是急性淋巴細(xì)胞性白血病)、絨毛膜上皮癌及惡性葡萄胎等方面治療效果較好。對頭頸部腫瘤、乳腺癌、肺癌及盆腔腫瘤均有一定療效，也可與其他藥物聯(lián)合治療Burkitts淋巴瘤，晚期淋巴肉瘤(Ⅲ和Ⅳ期，Peter氏階段系統(tǒng))和晚期蕈樣真菌病。

目前，甲氨蝶呤在國內(nèi)外已被廣泛使用，其不良反應(yīng)也愈加增多，然而關(guān)于甲氨蝶呤不良反應(yīng)發(fā)生后的處置措施報道較少。本文收集近幾年來國外有關(guān)甲氨蝶呤不良反應(yīng)的文獻報道，就其不良反應(yīng)的類型及處置對策作一綜述，以期能為臨床醫(yī)師提供參考，為臨床合理用藥提供幫助。

1 骨髓抑制

骨髓抑制是甲氨蝶呤常見的嚴(yán)重不良反應(yīng)。主要引起外周血白細(xì)胞和血小板減少，尤其在應(yīng)用大劑量或長期口服小劑量后，可引起患者明顯骨髓抑制，出現(xiàn)貧血和血小板下降而導(dǎo)致皮膚或內(nèi)臟出血，合并的感染可危及生命。

Tran等［1］報道1例使用甲氨蝶呤免疫抑制治療重癥肌無力的75歲男性患者，治療后出現(xiàn)長達2個月的淋巴細(xì)胞增多和雙側(cè)腹股溝淋巴結(jié)腫大等癥狀，診斷為甲氨蝶呤引發(fā)的套細(xì)胞淋巴瘤之后停用甲氨蝶呤，采取蒽類抗生素聯(lián)合化療和利妥昔單抗維持治療等措施。

因為該類不良反應(yīng)較重，應(yīng)注意預(yù)防和及時處理，密切監(jiān)測患者血藥濃度，做到個體化給藥。因此，在化療期間應(yīng)密切觀察患者血象。當(dāng)出現(xiàn)血小板降低時，患者應(yīng)減少活動，防止外力碰撞，減少出血機會，及時輸注血小板等。同時采取控制感染的措施，選用廣譜菌藥物以防止交叉感染。

2 中樞神經(jīng)系統(tǒng)損害

在靜脈注射或鞘內(nèi)注射甲氨蝶呤時，易引發(fā)急性、亞急性和慢性神經(jīng)毒性癥狀。表現(xiàn)為嗜睡、精神錯亂、疲勞、定向障礙、抽搐、急性蛛網(wǎng)膜炎、腦病、學(xué)習(xí)障礙、認(rèn)知障礙、智力減退、白質(zhì)腦病等。鞘內(nèi)注射甲氨蝶呤引發(fā)的神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)，多數(shù)為一過性或者可逆性的。只有少數(shù)患者出現(xiàn)不可逆的嚴(yán)重不良反應(yīng)，如在急性白血病患者鞘內(nèi)注射甲氨蝶呤可引起嚴(yán)重威脅生命的化學(xué)性腦膜炎。

Agarwal等［2］報道了2例因接受鞘內(nèi)注射甲氨蝶呤而導(dǎo)致暫時性腦白質(zhì)病的患者。隨后Summers等［3］報道了1例在預(yù)防中樞神經(jīng)系統(tǒng)復(fù)發(fā)的兒童急性淋巴細(xì)胞白血病鞘內(nèi)注射甲氨蝶呤，誘發(fā)了患者腦白質(zhì)病。在Inaba等［4］的報道中，應(yīng)用甲氨蝶呤治療兒科癌癥患者出現(xiàn)急性腦病，表現(xiàn)為偏癱、言語困難、混亂/易動情緒、頭痛、舞蹈手足徐動癥、癲疒間發(fā)作等癥狀。頭痛、頭暈、嘔吐、乏力，在給予甘露醇、激素及抗感染等治療后好轉(zhuǎn)。給予患者一種競爭性腺苷受體拮抗劑氨茶堿，可以有效減輕甲氨蝶呤的神經(jīng)系統(tǒng)毒性反應(yīng)。

亞急性神經(jīng)毒性發(fā)生在患者接受靜脈或鞘內(nèi)注射治療后的幾天至幾周，主要表現(xiàn)為中風(fēng)癥狀，包括偏癱、單側(cè)感覺消失、失語、發(fā)音困難、吞咽困難、復(fù)視。在嚴(yán)重的情況下，醫(yī)生應(yīng)考慮中止注射甲氨蝶呤，并采用地塞米松和亞葉酸緩解癥狀［5］。

3 粘膜潰瘍

粘膜損傷是使用甲氨蝶呤化療后常見不良反應(yīng)之一，其中最多的為口腔粘膜潰瘍。發(fā)生口腔粘膜潰瘍后，不僅增加了患者的痛苦，而且影響患者食欲，嚴(yán)重的可繼發(fā)感染，甚至危及生命。

Cheng等［6］采用大劑量的甲氨蝶呤治療兒童急性淋巴母細(xì)胞白血病和骨肉瘤，口腔粘膜炎是最主要的毒性不良反應(yīng)。并提出口腔粘膜炎的風(fēng)險率與66 h內(nèi)甲氨蝶呤的血藥濃度及惡心嘔吐的程度有關(guān)。1例64歲男性患者服用甲氨蝶呤后，出現(xiàn)乏力、發(fā)熱、食欲不振、惡心、嘔吐等癥狀，并出現(xiàn)嚴(yán)重的多口腔粘膜損傷及右腳皮膚潰瘍［7］。還有報道指出在，甲氨蝶呤治療兒童急性淋巴細(xì)胞白血病時出現(xiàn)Ⅲ/Ⅳ級口腔粘膜炎［8］。甲氨蝶呤聯(lián)合治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者，出現(xiàn)扁桃體潰瘍，形成結(jié)核性肉芽腫［9］。

因此，應(yīng)用甲氨蝶呤后，需要加強患者的粘膜護理。隨時觀察粘膜的變化，如有異常及時處理。預(yù)防口腔潰瘍，首先要保持患者口腔清潔;若口腔潰瘍已形成，可進行口腔護理，或采用甲酰四氫葉酸鈣溶于生理鹽水治療;潰瘍嚴(yán)重導(dǎo)致患者不能進食時，可選用2%的利多卡因止痛?？诜装钡蕰r，要謹(jǐn)記飯后服用，以減少對胃粘膜的刺激。發(fā)生腸道潰瘍時，應(yīng)采取禁食補液靜脈高營養(yǎng)等措施。嚴(yán)重出血性潰瘍時，可輸注新鮮血或血小板、止血藥等，并服用保護胃腸道粘膜的藥物。

4 肝臟損害

使用甲氨蝶呤大劑量時可引起患者肝腎功能異常，但低劑量長期服用可引起患者慢性肝纖維化。

甲氨蝶呤治療銀屑病患者，1～2 g的累積劑量不引起明顯的肝毒性。3～4 g的累積劑量，會出現(xiàn)纖維化的形成，門管區(qū)炎癥增強和再生結(jié)節(jié)的纖維性隔膜［10］。有報道，長期使用甲氨蝶呤治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的患者，通過血清IgG水平和肝活檢，結(jié)果顯示出現(xiàn)了自身免疫性肝炎［11］。Lin等［12］報道，在甲氨蝶呤聯(lián)合治療骨肉瘤時，16.6%的患者出現(xiàn)Ⅲ和Ⅳ肝功能損害。

甲氨蝶呤引發(fā)的肝損傷雖然大多數(shù)停藥后可恢復(fù)，但如果處理不及時，造成嚴(yán)重的肝細(xì)胞破壞，會導(dǎo)致不可逆的損傷。因此，在化療時，要定期檢查肝功能及采取一些保肝措施，同時服用可降低化療藥物不良反應(yīng)的藥物，發(fā)現(xiàn)異常及時處理。

5 腎臟損害

化療患者治療后，可快速溶解白細(xì)胞，增加血尿酸濃度。當(dāng)尿液呈酸性時，可造成腎臟損害，甚至腎功能衰竭。腎臟損害常見于高劑量，因為大劑量應(yīng)用時，易造成本品和其代謝產(chǎn)物在腎組織沉積，出現(xiàn)血尿、蛋白尿、尿少、氮質(zhì)血癥、尿毒癥等。例如1例12歲骨肉瘤女性患者使用甲氨蝶呤，出現(xiàn)急性腎功能衰竭［13］。

所以在化療期間，應(yīng)密切觀察患者的腎功能變化，采取適當(dāng)措施，防止尿酸過高而引起的腎損害。應(yīng)注意患者尿液的尿量、顏色以及pH值的變化，通過補液或服用藥物降低尿酸濃度，堿化尿液。還可服用別嘌呤醇抑制尿酸形成。

6 胃腸反應(yīng)

甲氨蝶呤用于治療克羅恩病患者，常見的不良反應(yīng)包括惡心、嘔吐、腹痛、頭痛、關(guān)節(jié)痛或關(guān)節(jié)痛和疲勞等感冒癥狀［14］。

幼年類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者服用甲氨蝶呤出現(xiàn)偽膜性結(jié)腸炎，表現(xiàn)為長時間的腹瀉和腹痛［15］。Kawakami等［16］報道1例肝囊腫患者長期使用高劑量甲氨蝶呤，出現(xiàn)嚴(yán)重嗜中性白細(xì)胞減少，以及厭食、腹瀉等癥狀。大部分出現(xiàn)胃腸道不良反應(yīng)的患者可通過調(diào)整劑量或改變給藥方法加以控制，無需停藥。

7 肺功能損害

肺功能損害是臨床較常見的一類不良反應(yīng)，其起病呈進行性，主要表現(xiàn)為高熱、干咳、氣急、氣短、肺炎，可誘發(fā)肺纖維化，嚴(yán)重的過敏性肺炎，甚至可出現(xiàn)呼吸衰竭。

Iwasaki等［17］報道了1例患有原發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤的69歲男性患者，該患者在大劑量靜脈注射甲氨蝶呤進行化療18個月后死于肺炎。在Kaku等［18］的報道中也提到了1例65歲的類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎男性患者，一直采用甲氨蝶呤聯(lián)合治療，突發(fā)胸腔積液，可能合并感染造成其死亡。

因此，應(yīng)密切觀察患者呼吸和肺功能變化，鼓勵患者深呼吸和有效咳嗽、保持呼吸道暢通，必要時吸氧。對原有肺部疾病的患者，應(yīng)謹(jǐn)慎使用甲氨蝶呤。

8 皮膚損害

服用甲氨蝶呤后還可以在患者的皮膚系統(tǒng)發(fā)生不良反應(yīng)，具體表現(xiàn)有紅斑、瘙癢、蕁麻疹、光敏感、脫色、瘀斑、毛細(xì)血管擴張、痤瘡和癤病等。而且，在治療的同時，采用紫外線照射后銀屑病的皮損可能會加重?；颊哌€可發(fā)生脫發(fā)，但通?？赡妗?/p>

當(dāng)發(fā)現(xiàn)患者出現(xiàn)皮膚發(fā)紅、瘙癢或皮疹等變態(tài)反應(yīng)時，應(yīng)立即停藥，靜脈推注硫代硫酸鈉或激素進行治療。

綜上所述，在應(yīng)用甲氨蝶呤時，要定期檢查肝腎功能、血尿常規(guī)及胸片等，熟知甲氨蝶呤的不良反應(yīng)及處置措施，當(dāng)不良反應(yīng)發(fā)生時，及時采取相應(yīng)措施，降低用藥風(fēng)險。

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