孫明玉，李 明，劉守軍

（哈爾濱醫(yī)科大學(xué) 中國疾病預(yù)防控制中心地方病控制中心碘缺乏病防治研究所，黑龍江 哈爾濱 150081）

甲狀腺癌（thyroid carcinomas，TC）是甲狀腺實體惡性腫瘤，在世界范圍內(nèi)占所有惡性腫瘤的1.7%，并不常見［1］。國內(nèi)外的資料［2－5］均顯示：甲狀腺癌發(fā)病率呈逐年上升趨勢，雖然發(fā)病率相對較低，但其是內(nèi)分泌系統(tǒng)和頭頸外科最常見的惡性腫瘤［6］。自1996年普遍食鹽碘化（universal salt iodization，USI）以來，雖然我國防治碘缺乏?。╥odine deficiency disorders，IDD）已經(jīng)達標，但甲狀腺癌發(fā)病率逐年上升，引起我國內(nèi)分泌和地方病學(xué)界對碘攝入量和甲狀腺癌關(guān)系的廣泛關(guān)注，目前二者的關(guān)系已經(jīng)成為內(nèi)分泌和地方病學(xué)界的研究熱點。

1 甲狀腺癌流行病學(xué)概況

2008年國際腫瘤研究機構(gòu)IARC報告全球甲狀腺癌發(fā)病率是3.1／10萬，男性和女性分別為1.5／10萬 和4.7／10萬，發(fā)達國家男性和女性甲狀腺癌發(fā)病率均為發(fā)展中國家的2倍多，其中男性甲狀腺癌發(fā)病率分別為2.9／10萬和1.0／10萬，女性甲狀腺癌發(fā)病率分別為9.2／10萬和3.4／10萬，而我國甲狀腺癌發(fā)病率為1.4／10萬，其中男性和女性分別為0.8／10萬和2.1／10萬。據(jù)估計，全球甲狀腺癌死亡率是0.5／10萬，男性和女性分別是0.3／10萬和0.6／10萬，死亡率有所下降［1］。根據(jù)甲狀腺腫瘤的WHO組織學(xué)分類，甲狀腺癌分為分化型甲狀腺癌（包括乳頭狀癌、濾泡狀癌以及髓樣癌）和未分化型甲狀腺癌［7］。雖然世界各國家和地區(qū)甲狀腺癌各分型構(gòu)成比有所不同，但大體分布一致［8］。錢碧云等［2］對天津市區(qū)甲狀腺癌的流行病學(xué)調(diào)查結(jié)果顯示：天津市區(qū)甲狀腺癌以乳頭狀癌最常見，占79.76%，其次為濾泡狀癌，占7.94%，髓樣癌占5.29%。英國東南部20年來甲狀腺癌病例中乳頭狀癌最常見，占50.3%，濾泡狀癌、髓樣癌以及未分化癌分別占16.0%、4.8%和1.4%［9］。

2 甲狀腺癌發(fā)病因素

甲狀腺癌發(fā)病因素尚未明確，大致分為非飲食因素（電離輻射、遺傳易感性及良性甲狀腺病變）和飲食因素（碘鹽、十字花科蔬菜以及藻類等），由于碘攝入與甲狀腺癌的關(guān)系不明確，所以一直是相關(guān)領(lǐng)域的研究熱點。碘鹽和海藻是人類從飲食中攝取碘的主要來源，而碘是合成甲狀腺激素的必需微量元素，碘攝入量與甲狀腺疾病的關(guān)系呈“U”型曲線，即碘攝入過低和過高均可誘發(fā)甲狀腺疾?。?0］。生態(tài)學(xué)研究［11］表明：缺碘地區(qū)和高碘地區(qū)的甲狀腺癌發(fā)病率均高于適碘地區(qū)。慢性碘缺乏和碘過量可導(dǎo)致甲狀腺腫大和促甲狀腺激素（TSH）過量分泌，如水碘含量過低（水碘＜10μg·L－1）或過高（水碘＞300μg·L－1）都會造成地方性甲狀腺腫，而甲狀腺腫大與甲狀腺癌呈正相關(guān)關(guān)系［12］。雖然USI后我國甲狀腺癌發(fā)病率升高，且滕衛(wèi)平課題組［13］發(fā)現(xiàn)：USI后水源性高碘地區(qū)甲狀腺癌發(fā)病率高于低碘和適碘地區(qū)，認為碘過量可能誘發(fā)甲狀腺乳頭狀癌，但USI與甲狀腺癌發(fā)病率升高的確切關(guān)系尚未證實［11］；也有研究［11，14－16］證實：慢性碘缺乏是甲狀腺濾泡狀癌危險因素之一。本文作者將分別從碘缺乏和碘過量兩方面對碘攝入量與甲狀腺癌的關(guān)系進行綜述。

3 碘缺乏與甲狀腺癌

3.1 流行病學(xué)調(diào)查 澳大利亞和瑞士的流行病學(xué)資料顯示：缺碘后濾泡狀癌發(fā)病率升高，濾泡狀癌在瑞士缺碘區(qū)常見，補碘后濾泡狀癌發(fā)病率下降。一項在瑞典進行的病例－對照研究［17］結(jié)果顯示：缺碘區(qū)與濾泡狀癌發(fā)生危險性增加密切相關(guān)。Thérèse等［18］研究發(fā)現(xiàn)：缺碘地區(qū)女性甲狀腺癌與食用大量十字花科蔬菜有關(guān)，然而這些數(shù)據(jù)是否反映碘缺乏與甲狀腺癌的真實聯(lián)系有待討論。

3.2 細胞培養(yǎng)和動物實驗 碘缺乏直接影響甲狀腺功能，通過降低甲狀腺激素水平以促進TSH分泌。Kaplan［19］研究發(fā)現(xiàn)：由于TSH的過度刺激，甲狀腺上皮細胞增生繼而發(fā)生甲狀腺癌。TSH是甲狀腺主要生長因子，需要甲狀腺的其他生長因子如上皮生長因子和胰島素樣生長因子Ⅰ誘導(dǎo)其生長效應(yīng)。房維堂等［20］用碘缺乏病病區(qū)的水和糧食復(fù)制出碘缺乏誘發(fā)動物甲狀腺癌的模型，結(jié)果顯示：實驗組的動物甲狀腺質(zhì)量增加，血清甲狀腺素總量（TT4）降低，三碘甲狀腺原氨酸（TT3）與TT4比值升高，垂體質(zhì)量顯著增加，血清TSH濃度持續(xù)升高，甲狀腺濾泡上皮細胞在TSH的慢性刺激下顯著增生，先后出現(xiàn)濾泡彌漫性增生、濾泡上皮多形性增生及多形性結(jié)節(jié)，最終出現(xiàn)惡性腫瘤常見的病理特征如侵犯包膜等；實驗組動物甲狀腺癌檢出率高達15.6%，對照組未見甲狀腺癌發(fā)生。Ward等［21］觀察大鼠低碘飲食12和18個月后分別發(fā)現(xiàn)了甲狀腺濾泡性腺瘤和濾泡狀癌，認為其與TSH有關(guān)。然而，有研究［17］表明：輕至中度甲狀腺癌患者血中TSH濃度很低，對于碘缺乏與甲狀腺癌是否相關(guān)這一問題需要進一步研究以確定。

4 碘過量與甲狀腺癌

4.1 流行病學(xué)調(diào)查 滕衛(wèi)平課題組［13］的5年前瞻流行病學(xué)研究發(fā)現(xiàn)：USI后碘缺乏和碘超足量地區(qū)的甲狀腺癌發(fā)病率幾乎為零，而水源性高碘地區(qū)甲狀腺癌發(fā)病率高達19.37／10萬，顯著高于國際甲狀腺癌發(fā)病率，且全部為乳頭狀癌。希臘的一項流行病學(xué)研究［22］表明：出生于高碘地區(qū)的人甲狀腺乳頭狀癌占甲狀腺癌所有病理類型的84%，明顯高于低碘區(qū)的74%。有研究［17］證實：缺碘地區(qū)補碘后乳頭狀癌發(fā)病率升高。一項1980—2005年美國甲狀腺癌流行病學(xué)研究［5］表明：只有乳頭狀癌的發(fā)病率在所有種族中持續(xù)升高，其在女性中發(fā)病率升高最快，非西班牙裔白人和黑人女性的乳頭狀癌增長高于其他人種，認為其與性別和種族有關(guān)。當然，甲狀腺癌發(fā)病率升高與診斷水平提高和癌癥監(jiān)測增強密不可分［5，23］，是否與碘過量有關(guān)還需進一步研究。國內(nèi)學(xué)者認為：甲狀腺乳頭狀癌發(fā)病率的升高與診斷標準更新有關(guān)，在以往濾泡狀癌病理切片中如果發(fā)現(xiàn)乳頭組織，現(xiàn)在即診斷為乳頭狀癌，這與過去有所不同。另外，彩超的廣泛應(yīng)用也提高了甲狀腺癌的確診率［24］，從而導(dǎo)致甲狀腺癌發(fā)病率升高。崔俊生等［25］通過對1961—2000年吉林大學(xué)中日聯(lián)誼醫(yī)院病理科甲狀腺惡性腫瘤外檢病理資料進行回顧，得出食鹽加碘后甲狀腺惡性腫瘤檢出率高于食鹽加碘前的結(jié)論，同時發(fā)現(xiàn)甲狀腺乳頭狀癌在食鹽加碘后所占構(gòu)成比高于食鹽加碘前，而甲狀腺濾泡狀癌則在食鹽加碘后所占的構(gòu)成比低于加碘前。對上海1983—2007年甲狀腺癌發(fā)病率進行Joinpoint回歸分析發(fā)現(xiàn)：上海男性和女性甲狀腺癌發(fā)病率在食鹽加碘后急劇升高，篩查技術(shù)的提高和補碘可能導(dǎo)致這一結(jié)果［26］。日本絕經(jīng)后女性發(fā)生甲狀腺癌，特別是乳頭狀癌，與食用含碘豐富的海藻有關(guān)［27］。澳大利亞人群甲狀腺腫發(fā)病率在1963年食鹽碘化之后明顯降低，然而甲亢和自身免疫性疾病發(fā)病率升高，同時甲狀腺癌的組織類型也發(fā)生了變化［28］。目前，更多的流行病學(xué)調(diào)查資料［29］顯示：中國、美國夏威夷州和冰島分化型甲狀腺癌很可能與碘過量關(guān)聯(lián)，然而尚無科學(xué)依據(jù)證實碘攝入水平的變化與甲狀腺癌所有組織類型均有關(guān)。

4.2 細胞培養(yǎng) 關(guān)于碘過量對甲狀腺細胞的損傷機制研究較多，如馬宏巖等［30］對來自甲狀腺腺瘤患者術(shù)中腺瘤旁組織進行常規(guī)甲狀腺細胞原代培養(yǎng)7d后，分別加入不同濃度的碘化鉀（KI）溶液，結(jié)果發(fā)現(xiàn)：高碘可使甲狀腺細胞功能增強，增殖活躍，當?shù)鉂舛冗M一步增高時，則出現(xiàn)細胞損傷和溶解，繼而出現(xiàn)功能抑制，這是高碘誘發(fā)甲亢和甲狀腺炎的機制之一，同時也是甲狀腺癌的一個致病因素。楊長春等［31］成功復(fù)制高碘甲狀腺腫模型，從基因角度探討了高碘對甲狀腺損傷機制，結(jié)果表明：與適碘組比較，高碘可使甲狀腺細胞凋亡率明顯升高，這一結(jié)果提示高碘可能是誘發(fā)甲狀腺損傷機制之一。崔玉山等［32］研究發(fā)現(xiàn)：碘過量可誘導(dǎo)人正常甲狀腺細胞凋亡，從而對其產(chǎn)生損傷。陳威等［33］模擬人群碘營養(yǎng)狀況，將無遺傳易感性的Wistar大鼠制備成碘過量動物模型，首次發(fā)現(xiàn)長期慢性碘過量可使甲狀腺細胞死亡，細胞周期發(fā)生改變。

4.3 人群臨床資料 有學(xué)者［34］發(fā)現(xiàn)：有毒性彌漫性甲狀腺腫（Graves?。┎∈返募谞钕俳Y(jié)節(jié)患者發(fā)生甲狀腺癌的風險高于無該病病史的結(jié)節(jié)患者。Larson等［35］調(diào)查發(fā)現(xiàn)：橋本氏甲狀腺炎（HT）患者發(fā)生甲狀腺癌的風險為一般人群的3倍。Graves病和HT同屬自身免疫性甲狀腺疾病（AITD），AITD的特征是甲狀腺抗體呈陽性。Boi等［36］對590例甲狀腺結(jié)節(jié)患者進行細針穿刺細胞學(xué)檢查，結(jié)果顯示：甲狀腺抗體陽性的患者甲狀腺癌檢出率高于抗體陰性患者，認為甲狀腺抗體的存在增加了甲狀腺結(jié)節(jié)癌變的風險，因此該項結(jié)果為研究甲狀腺自身免疫病變與甲狀腺癌的相關(guān)性提供了間接證據(jù)。李昌祁等［37］對大慶地區(qū)10萬人群Graves病流行病學(xué)調(diào)查結(jié)果顯示：碘攝入量增加是Graves病發(fā)生的一個獨立的危險因素，而Graves病是甲狀腺癌的危險因素，這為碘過量和甲狀腺癌的相關(guān)性提供了間接證據(jù)。劉磊等［38］調(diào)查天津地區(qū)240例甲狀腺惡性腫瘤患者碘營養(yǎng)水平發(fā)現(xiàn)：該地區(qū)惡性腫瘤患者尿碘中位數(shù)處于超足量狀態(tài)，可能存在碘攝入過多現(xiàn)象。

腫瘤發(fā)病機制復(fù)雜，不能單純認為碘缺乏或過量直接誘發(fā)甲狀腺癌，環(huán)境因素與癌癥的關(guān)系密不可分，遺傳和其他影響因素綜合作用誘發(fā)甲狀腺癌。關(guān)海霞等［39］研究表明：雖然沒有發(fā)現(xiàn)隨著碘攝入量增加，甲狀腺癌總發(fā)病率升高的現(xiàn)象，但發(fā)現(xiàn)補充碘劑引起甲狀腺癌組織類型發(fā)生變化，惡性程度低的甲狀腺乳頭狀癌檢出率和構(gòu)成比增加，惡性程度相對較高的甲狀腺濾泡狀癌則呈發(fā)病下降趨勢。動物實驗［40］表明：補碘可使甲狀腺濾泡狀癌發(fā)生甲狀腺乳頭狀癌樣轉(zhuǎn)化，這一現(xiàn)象還需進一步探討。

綜上所述，糾正碘缺乏所帶來的效益優(yōu)于任何可能由補碘導(dǎo)致的風險［41－42］，攝入適宜的碘能夠避免碘缺乏和碘過量對人體的損害。從2012年起，國家已經(jīng)開始實行因地制宜、分類指導(dǎo)、科學(xué)補碘的碘缺乏病防治新政策，保證人群攝入適宜的碘量，以將補碘導(dǎo)致的風險降到最低。同時，碘攝入量與甲狀腺癌關(guān)系的研究還在進行中。

［1］Ferlay J，Shin HR，Bray F，et al.GLOBOCAN 2008，Cancer Incidence，Mortality worldwide：IARC Cancer Base No.10［OL］.Lyon：IARC Press，2010.

［2］錢碧云，陳可欣，何 敏，等.天津市區(qū)甲狀腺癌流行狀況調(diào)查［J］.中國腫瘤臨床，2005，32（4）：218－221.

［3］朱秀芬，戰(zhàn)賢梅，張莉梅.大連市區(qū)1991－2005年甲狀腺癌流行趨勢分析［J］.疾病監(jiān)測與控制雜志，2010，4（6）：339－340.

［4］RenéS，Marc K，Carlo B，et al. Thyroid cancer in Luxembourg：a national population－based data report（1983－1999）［J］.BMC Cancer，2006，6：102.

［5］Lindsey E，Kangmin Z，Elaine R，et al.Rising thyroid cancer incidence in the United States by demographic and tumor characteristics，1980－2005［J］.Cancer Epidemiol Biomarkers Prev，2009，18（3）：784－791.

［6］Curado MP，Edwards BK，Shin HR，et al.Cancer incidence in five continents［M］.Vol.IX Lyon：IARC Press，2007：614－617.

［7］DeLellis RA，Lloyd RV，Heitz PU，et al.World Health Organization Classification of tumours.Pathology and genetics of tumours of endocrine organs［M］.Lyon：IARC Press，2004：50.

［8］敖小鳳，高志紅.甲狀腺癌流行現(xiàn)狀研究進展［J］.中國慢性病預(yù)防與控制，2008，16（2）：217－219.

［9］Oladejo O，Udeme E，Ram M，et al.Increasing incidence of differentiated thyroid cancer in South East England：1987－2006［J］.Eur Arch Otorhinolaryngol，2011，268（6）：899－906.

［10］滕曉春，滕衛(wèi)平.碘過量與甲狀腺疾?。跩］.實用醫(yī)院臨床雜志，2007，4（5）：5－7.

［11］Feldt－Rasmussen U.Iodine and cancer［J］.Thyroid，2001，11（5）：483－486.

［12］Horn－Ross PL，Morris JS，Lee M，et al.Iodine and thyroid cancer risk among women in a multiethnic population：the Bay Area Thyroid Cancer Study［J］.Cancer Epidemiol Biomarkers Prev，2001，10（9）：979－985.

［13］關(guān)海霞，滕衛(wèi)平，楊世明，等.不同碘攝入量地區(qū)甲狀腺癌的流行病學(xué)研究 ［J］.中華醫(yī)學(xué)雜志，2001，81（8）：457－458.

［14］Nagataki S，Nystro E.Epidemiology and primary prevention of thyroid cancer［J］.Thyroid，2002，12（10）：889－896.

［15］Lind P，Langsteger W，Molnar M，et al.Epidemiology of thyroid diseases in iodine sufficiency［J］.Thyroid，1998，8（12）：1179－1183.

［16］Franceschi S.Iodine intake and thyroid carcinoma－apotential risk factor ［J］.Exp Clin Endocrinol Diabetes，1998，106（Suppl 3）：S38－S44.

［17］呂艷艷，朱本章.碘攝入與甲狀腺癌發(fā)病率［J］.國外醫(yī)學(xué)：醫(yī)學(xué)地理分冊，2008，19（1）：33－34.

［18］Thérèse Truong，Dominique BD，Yannick RPG. Role of dietary iodine and cruciferous vegetables in thyroid cancer：a countrywide case－control study in New Caledonia［J］.Cancer Causes Control，2010，21（8）：1183－1192.

［19］Kaplan MM.Progress in thyroid cancer［J］.Endocrinol Metab Clin North Am，1990，19（3）：469－478.

［20］房維堂，喬柏生，王金彪，等.碘缺乏與動物甲狀腺癌關(guān)系的研究［J］.中華腫瘤雜志，1994，16（5）：341－343.

［21］Ward JM，Ohshima M. The role of iodine in carcinogenesis［J］.Adv Exp Med Biod，1986，206：529－542.

［22］Ilias I，Alevizaki M，Lakka Papadodima E，et al.Differentiated thyroid cancer in Greece：1963－2000.Relation to demographic and environmental factors ［J］. Hormones（Athens），2002，1（3）：174－178.

［23］Poljak NK，Kontic M，Colovic Z，et al.Iodine intake and epidemiological characteristics of thyroid cancer：comparison between inland and littoral Croatia［J］.Acta Clin Croat，2011，50（3）：329－339.

［24］陳竟文，宋陸軍.甲狀腺癌的流行病學(xué)新特點［J］.中國臨床醫(yī)學(xué)，2009，16（5）：812－813.

［25］崔俊生，倪勁松，孔慶揚，等.食鹽加碘前后甲狀腺惡性腫瘤檢出率及組織學(xué)類型分析［J］.吉林大學(xué)學(xué)報：醫(yī)學(xué)版，2008，34（6）：1075－1078.

［26］Wang Y，Wang W.Increasing incidence of thyroid cancer in Shanghai，China，1983－2007［J］.Asia Pac J Public Health，2012，Mar 16［Epub ahead of print］.

［27］Michikawa T，Inoue M，Shimazu T，et al. Seaweed consumption and the risk of thyroid cancer in women：the Japan Public Health Center－based Prospective Study［J］.Eur J Cancer Prev，2012，21（3）：254－260.

［28］Lind P，Kumnig G，Heinisch M，et al. Iodine supplementation in Austria：methods and results［J］.Thyroid，2002，12（10）：903－907.

［29］Knobel M，Medeiros－Neto G.Relevance of iodine intake as a reputed predisposing factor for thyroid cancer［J］.Arq Bras Endocrinol Metabol，2007，51（5）：701－712.

［30］馬宏巖，郭 軍，張德恒.高碘對體外培養(yǎng)的人甲狀腺細胞超微結(jié)構(gòu)的影響［J］.腫瘤學(xué)雜志，2001，7（1）：9－10.

［31］楊長春，尹桂山，崔靈光，等.高碘對豚鼠腦和甲狀腺細胞凋亡及調(diào)節(jié)基因表達的影響［J］.中華預(yù)防醫(yī)學(xué)雜志，2000，34（2）：95－97.

［32］崔玉山，劉洪亮.碘過量對人甲狀腺細胞的損傷作用及機制研究［J］.環(huán)境與健康雜志，2012，29（2）：133－135.

［33］陳 威，范晨玲，單忠艷，等.慢性碘過量對 Wistar大鼠甲狀腺細胞死亡及細胞周期的影響［J］.中國醫(yī)科大學(xué)學(xué)報，2009，38（11）：801－803.

［34］Ryan TB，Chun YF，Ehab YH.Well－differentiated carcinoma of the thyroid［J］.Otolaryngol Clin N Am，2003，36（1）：73－90.

［35］Larson SD，Jackson LN，Riall TS，et al.Increased incidence of well－differentiated thyroid cancer associated with Hashimoto thyroiditis and the role of the PI3K／Akt pathway［J］.J Am Coll Surg，2007，204（5）：764－773.

［36］Boi F，Lai ML，Marziani B，et al.High prevalence of suspicious cytology in thyroid nodules associated with positive thyroid autoantibodies ［J］. Eur J Endocrinol，2005，153（5）：637－642.

［37］李昌祁，陰慧清，張春凱，等.大慶地區(qū)十萬人群格雷夫斯病流行病學(xué)調(diào)查［J］.中華醫(yī)學(xué)雜志，1996，76（6）：443－446.

［38］劉 磊，李亦工，鄭向前，等.天津地區(qū)甲狀腺腫瘤患者尿碘檢測與臨床分析［J］.中國腫瘤臨床，2011，38（1）：24－27.

［39］關(guān)海霞，單忠艷，米小軼，等.普遍食鹽碘化前后甲狀腺癌發(fā)病變化的11年病理資料分析［J］.中國醫(yī)科大學(xué)學(xué)報，2006，35（3）：284－285.

［40］Amashita H，Noguchi S，Murakami N，et al.Effects of dietary iodine on chemical induction of thyroid carcinoma［J］.Acta Pathol Jpn，1990，40（10）：705－712.

［41］Delange F，Lecomte P.Iodine supplementation： benefits outweigh risks［J］.Drug Saf，2000，22（2）：89－95.

［42］Weissel M.Legal augmentation of iodine content in table salt from 10to 20mg KI／kg：documented effects a decade later［J］.Exp Clin Endocrinol Diab，2003，111（4）：187－190.