郭曉敏，楊桂連，王春鳳

（吉林農(nóng)業(yè)大學(xué)動物科學(xué)技術(shù)學(xué)院動物微生態(tài)研究室，吉林 長春 130118）

腸道是機(jī)體最大的免疫器官，而腸黏膜是執(zhí)行局部特異性免疫反應(yīng)的場所，其免疫基礎(chǔ)是腸道相關(guān)淋巴組織（gut associated lymphoid tissue，GALT），GALT是黏膜免疫反應(yīng)主要的誘導(dǎo)和效應(yīng)部位［1］。研究［2］發(fā)現(xiàn)：攝入細(xì)菌能幫助免疫系統(tǒng)特別是GALT成熟；而攝入非致病性細(xì)菌能幫助GALT成熟并減少感染的幾率。益生菌是機(jī)體腸道共生菌群的重要組成部分［3］，對機(jī)體無致病性，根據(jù)聯(lián)合國糧農(nóng)組織（FAO）和世界衛(wèi)生組織（WHO）在2001年給出的定義：益生菌是活的微生物，當(dāng)機(jī)體攝入足夠量時，可對機(jī)體產(chǎn)生有益作用［4］。益生菌可以調(diào)節(jié)宿主腸道內(nèi)菌群平衡；作用于腸道，刺激機(jī)體特異性或非特異性免疫［5］；通過分泌不同的細(xì)胞因子，達(dá)到調(diào)節(jié)機(jī)體免疫系統(tǒng)的目的［6］；益生菌對治療腸道疾病也發(fā)揮有益作用。本文作者將益生菌的免疫調(diào)節(jié)作用及在治療腸道疾病中的應(yīng)用進(jìn)展綜述如下。

1 益生菌的免疫調(diào)節(jié)作用

免疫是指機(jī)體免疫系統(tǒng)識別自己與異己物質(zhì)，并通過免疫應(yīng)答排除抗原性異物，以維持機(jī)體生理平衡的功能。免疫分為非特異性免疫和特異性免疫。

1.1 益生菌調(diào)節(jié)非特異性免疫

益生菌能增強(qiáng)非特異性免疫的功能，包括中性粒細(xì)胞的吞噬活性和NK細(xì)胞的細(xì)胞毒性，2種細(xì)胞的活化也可能與益生菌的抗感染和抗癌能力有關(guān)，而巨噬細(xì)胞是引起機(jī)體非特異性免疫的重要因素，可分泌細(xì)胞因子，促進(jìn)免疫細(xì)胞的增殖、分化或增強(qiáng)免疫反應(yīng)［7］。有研究［8］表明：益生菌可激活巨噬細(xì)胞的產(chǎn)物，例如鼠李糖乳桿菌（Lactobacillus rhamnosus）HN001能使人體內(nèi)NK細(xì)胞數(shù)量增多，干酪乳桿菌（Lactobacillus casei）能增強(qiáng)NK細(xì)胞的細(xì)胞毒性［9］。此外，益生菌的細(xì)胞壁成分如脂磷壁酸（lipoteichoic acid，LTA），能刺激巨噬細(xì)胞通過表面吞噬作用受體如toll樣受體（Toll－like receptors，TLRs）分 泌TNF－α和IL－10［10］。TLR由髓單核細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞和黏膜上皮細(xì)胞表達(dá)，用于機(jī)體識別致病微生物，例如TLR2識別革蘭陽性菌和LTA，TLR4識別革蘭陰性菌和脂多糖（lipopolysaccharide，LPS）。最近，Ryu等［11］報道：純化的LTA通過TLR2活化巨噬細(xì)胞，能刺激不同動物模型NO的產(chǎn)生和TNF－α的分泌。

1.2 益生菌調(diào)節(jié)特異性免疫

特異性免疫分為細(xì)胞免疫和體液免疫，細(xì)胞免疫是以淋巴細(xì)胞中的T細(xì)胞為核心的免疫應(yīng)答反應(yīng)，體液免疫是以特異性抗體（IgA、IgG、IgM、IgE和IgD）起主要作用的免疫應(yīng)答反應(yīng)。在特異性免疫中，益生菌通過刺激機(jī)體產(chǎn)生細(xì)胞因子來刺激B細(xì)胞分泌IgA，增加機(jī)體IgG的分泌，抑制IgE的產(chǎn)生，活化輔助性T淋巴細(xì)胞和巨噬細(xì)胞等進(jìn)行調(diào)節(jié)。不同益生菌誘導(dǎo)產(chǎn)生的細(xì)胞因子也不同。例如，人類上皮細(xì)胞系Caco－2與干酪乳桿菌DN－114001預(yù)培養(yǎng)后，通過抑制核轉(zhuǎn)錄因子κB（nuclear factor kappa B，NF－κB）的活化來抑制腸道志賀桿菌感染［12］。NF－κB調(diào)控細(xì)胞因子的轉(zhuǎn)錄和釋放，其活化可以導(dǎo)致細(xì)胞因子大量表達(dá)，從而引起炎癥反應(yīng)。VSL＃3（包含8種不同的益生菌：嗜酸乳桿菌、德氏乳桿菌、干酪乳桿菌、植物乳桿菌、長雙歧桿菌、嬰兒長雙歧桿菌、短雙歧桿菌和嗜熱乳鏈球菌）能增加人類結(jié)腸上皮細(xì)胞系LS174T的黏蛋白分泌量，并在大鼠結(jié)腸循環(huán)中，提高腸上皮細(xì)胞的屏障作用［13］；同時產(chǎn)生可溶的化合物，通過蛋白酶體抑制劑抑制小鼠內(nèi)皮細(xì)胞NF－κB抑制劑I－κB的退化。這些實(shí)驗(yàn)同時也能證明：一些益生菌株直接作用于腸道上皮細(xì)胞（intestinal epithelial cells，IECs），維持上皮屏障的完整性。此外，VSL＃3可誘導(dǎo)細(xì)胞因子的成熟和在體外的表達(dá)，顯著促進(jìn)輔助性Th1、Th2和Th3型細(xì)胞產(chǎn)生免疫應(yīng)答［14］，產(chǎn)生IL－10，加快促炎性因子IL－12的排出，因此可用于治療炎性腸病。

小鼠飼喂尼氏大腸桿菌1917（ECN）后，抑制外周血T細(xì)胞的周期進(jìn)程和擴(kuò)張，增加IL－10的分泌量，減少TNF、IFN－γ和IL－2分泌量［15］；而干酪乳桿菌可以下調(diào)LPS誘導(dǎo)的IL－6和IFN－γ分泌量［16］；鼠李糖乳桿菌GG株（LGG）通過活化抗細(xì)胞凋亡蛋白激酶誘導(dǎo)產(chǎn)生TNF－α來抑制小鼠結(jié)腸上皮細(xì)胞凋亡，在小鼠脾細(xì)胞中則增加IL－6的分泌量，上調(diào)黏膜表面的IgA抗體水平［17］，同時降低TNF－α水平。LGG還能促進(jìn)人類單核細(xì)胞來源的樹突狀細(xì)胞（dendritic cells，DCs）特異性成熟，刺激低產(chǎn)量的TNF和 CCL20適度表達(dá)［18］。

1.3 益生菌的免疫調(diào)節(jié)作用機(jī)制

益生菌可以進(jìn)行免疫調(diào)節(jié)，主要與機(jī)體特異微生物或與腸上皮細(xì)胞的相互作用有關(guān)［19］，通過在腸道表面定殖、競爭性抑制腸道潛在病原菌的定殖能力、穩(wěn)定腸道黏膜屏障、調(diào)節(jié)腸道微生物［20］、作用于DCs和T細(xì)胞向Th1極化作用的相變［21］、調(diào)節(jié)細(xì)胞間傳遞信號NF－κB的作用及增強(qiáng)NK細(xì)胞的活力［22］等對腸道黏膜免疫功能和免疫應(yīng)答進(jìn)行調(diào)節(jié)。

腸道中的微生物與IECs直接接觸，通過與派爾氏結(jié)（Peyer’s Patches，PP）內(nèi)的免疫細(xì)胞、腸道固有層淋巴組織和上皮內(nèi)淋巴細(xì)胞的相互作用，參與啟動和調(diào)控黏膜免疫反應(yīng)。

一些益生菌直接進(jìn)行免疫調(diào)節(jié)作用，其首先黏附于IECs并識別其表面受體，觸發(fā)一系列的免疫防御機(jī)制?；蛘咄ㄟ^PP結(jié)中的細(xì)胞轉(zhuǎn)運(yùn)至皮下圓頂區(qū)的免疫細(xì)胞中，也能通過活化的上皮膜泡轉(zhuǎn)運(yùn)至腸細(xì)胞和M細(xì)胞（具有抗原轉(zhuǎn)運(yùn)功能）中，誘導(dǎo)細(xì)胞因子的分泌和表達(dá)。另一些益生菌可以促進(jìn)DCs的成熟。DCs通過上皮緊密連接延伸樹突，直接對腸道中的益生菌進(jìn)行加工［23］，誘導(dǎo)T細(xì)胞參加免疫反應(yīng)，從而刺激IL－10和IL－12的分泌。因此益生菌通過腸道屏障的轉(zhuǎn)運(yùn)，其自身增殖到一定數(shù)目或裂解后釋放的抗原物質(zhì)（脂多糖、肽聚糖和DNA等）［24］，能刺激機(jī)體的特異性或非特異性免疫系統(tǒng)。

2 益生菌在腸道疾病治療中的應(yīng)用

益生菌的功能包括刺激免疫系統(tǒng)、預(yù)防并減少腹瀉的強(qiáng)度和持續(xù)時間、改善礦物質(zhì)的吸收、增加腸動力［25］、穩(wěn)定腸道屏障、調(diào)節(jié)腸道生理功能和減少疼痛知覺等，并能通過抑制NF－κB的活化抑制腸道免疫系統(tǒng)的炎性反應(yīng)、增加NK細(xì)胞活性、誘導(dǎo)細(xì)胞因子分泌和加快成熟等調(diào)節(jié)腸道免疫，因此服用益生菌已成為預(yù)防和治療腸道疾病的一種新方法。

2.1 益生菌治療炎性腸?。╥nflammatory bowel diseases，IBD）

炎癥過程是對各種刺激如感染或組織損傷的生理反應(yīng)，一些疾病中致炎因子的持續(xù)激活和免疫系統(tǒng)的不耐受可能會導(dǎo)致慢性炎癥如IBD［26］。IBD患者可能出現(xiàn)腹痛、腹瀉、腸梗阻、腹部絞痛、便血或體質(zhì)量減輕等癥狀，影響世界總?cè)丝诘?%～15%，其原因可能是過敏、免疫紊亂和遺傳傾向等。目前尚無已知藥物可治愈IBD，但益生菌的免疫調(diào)節(jié)作用可以增加對IBD的治療效果，通過減少腸道抗原、平衡腸道菌群來維持腸道屏障的作用，減少免疫應(yīng)答介質(zhì)的分泌［27］，減輕IBD的癥狀，甚至可以長期緩解其癥狀［28］。例如，針對益生菌抗發(fā)炎特性及其對促炎性細(xì)胞因子的抑制性能進(jìn)行實(shí)驗(yàn)，在小鼠慢性IBD模型中，干酪乳桿菌代田株能下調(diào)促炎細(xì)胞因子如IL－6和NF－κB的表達(dá)水平［29］。

2.1.1 益生菌治療潰瘍性結(jié)腸炎（ulcerative colitis，UC）益生菌的免疫調(diào)節(jié)作用多表現(xiàn)在能下調(diào)UC患者炎癥腸段組織中促炎性細(xì)胞因子的表達(dá)。TNF－α是與UC發(fā)病關(guān)系最密切的促炎因子，監(jiān)測TNF－α的水平對UC的診斷、分期、判定病變活動情況及嚴(yán)重程度有重要意義。而NF－κB、IL等可引起炎癥反應(yīng)，最終導(dǎo)致腸黏膜損傷。有研究［30］表明：服用3種雙歧桿菌混合物（日本產(chǎn)品BFM，由短雙歧桿菌、兩岐雙岐桿菌和嗜酸乳桿菌YIT 0168組成）后，NF－κB、IL－1和TNF的水平比使用安慰劑組低，而IL－10水平增高，其緩解疼痛效果也優(yōu)于安慰劑組［30］。李云燕等［31］研究發(fā)現(xiàn)：嗜酸乳桿菌可增加結(jié)腸黏液細(xì)胞數(shù)量和黏蛋白含量，促進(jìn)MUC2的基因表達(dá)，且與嗜酸乳桿菌劑量呈正相關(guān)關(guān)系。顏玉等［32］研究發(fā)現(xiàn)：采用乙酸UC大鼠模型，益生菌與美沙拉嗪聯(lián)合用藥可有效降低 NF－κB、TNF－α表達(dá)，較單獨(dú)用藥組治療效果更好。王旭霞等［33］采用DSS誘發(fā)大鼠UC模型，給予雙歧桿菌治療后大鼠血清中的促炎因子IL－6、IL－8和TNF－α均有明顯降低，說明雙歧桿菌可通過降低腸道通透性，調(diào)節(jié)抑制細(xì)胞因子，對大鼠DSS結(jié)腸炎腸道黏膜發(fā)揮保護(hù)作用。

2.1.2 益生菌治療結(jié)腸袋炎 在治療結(jié)腸袋炎時，進(jìn)行回腸－直腸吻合術(shù)同時口服VSL＃3的患者特異性提高了黏膜調(diào)節(jié)性T細(xì)胞的數(shù)量，證明益生菌在此類疾病中對免疫調(diào)節(jié)機(jī)制起有益作用［34］。同時，Corthesy 等［35］研究發(fā)現(xiàn)：乳桿菌和雙歧桿菌能抑制IL－1β、TNF－α和 NF－κB的轉(zhuǎn)錄，抑制結(jié)腸炎小鼠中IL－1β和IL－6的翻譯。

2.1.3 益生菌治療克羅恩?。–rohn＇s disease，CD） 益生菌有減輕和預(yù)防CD復(fù)發(fā)的作用。干酪乳桿菌通過特異性下調(diào)關(guān)鍵促炎介質(zhì)能夠抵消大腸桿菌對發(fā)炎黏膜的促炎作用［36］。益生菌的免疫調(diào)節(jié)功能已經(jīng)用于治療兒童CD。益生菌LGG可改善CD患兒的腸屏障功能［37］，其與抗炎藥物美沙拉嗪聯(lián)合應(yīng)用能延長UC的無復(fù)發(fā)時間。Lin等［38］和Steed等［39］用羅伊氏乳桿菌 ATCC PTA 6475通過抑制MAP激酶調(diào)節(jié)C－Jun和轉(zhuǎn)錄因子AP－1的活化，抑制人類促炎性因子TNF，進(jìn)而緩解CD，減少組織學(xué)損害。目前，益生菌治療CD機(jī)制和CD的發(fā)病機(jī)制尚不完全了解，仍需進(jìn)行更多的隨機(jī)臨床實(shí)驗(yàn)。

2.2 益生菌治療腸易激綜合征（irritable bowel syndrome，IBS）

IBS是一種功能性腸道失調(diào)，有腹痛或不適，伴隨便秘或腹瀉癥狀。普遍認(rèn)為IBS由社會心理學(xué)因素、腸動力失調(diào)、腸道功能脆弱、神經(jīng)遞質(zhì)失衡和感染引起。根據(jù)動物模型和人類腸切片分析，益生菌對這些癥狀有潛在治療作用，益生菌可以誘導(dǎo)腸上皮細(xì)胞表達(dá)黏蛋白，抑制致病菌黏附和向腸黏膜內(nèi)移位，避免腸道免疫細(xì)胞激活和炎性因子釋放，抑制炎癥發(fā)展［40］。Quigley等［41］應(yīng)用嬰兒雙歧桿菌可以使IBS患者的IL－10／IL－12比例失調(diào)恢復(fù)正常，并且減輕其癥狀。Kajander等［42］也發(fā)現(xiàn)：組合益生菌比單獨(dú)菌株治療效果更好，同時，這些菌株（LGG、Lc705株、費(fèi)氏、薛氏丙酸桿菌和短雙歧桿菌Bb99）可緩解IBS所有癥狀，使腸道菌群穩(wěn)定，胃腸脹氣和腹痛顯著減輕。

2.3 益生菌治療腹瀉

口服益生菌能縮短抗生素相關(guān)性腹瀉（antibioticassociated diarrhea，AAD）的持續(xù)期，降低其發(fā)病頻率。AAD發(fā)病率占世界范圍5%～30%，大部分抗生素都能誘導(dǎo)產(chǎn)生AAD，尤其是氨基青霉素療法和氨基青霉素聯(lián)合克拉維酸、頭孢菌素及克林霉素療法。治療AAD時，益生菌聯(lián)合抗生素療法可顯著降低AAD發(fā)病率［43］。而布拉酵母菌是治療AAD最有效的益生菌，已有研究證明：益生菌LGG對AAD患兒有效。AAD的預(yù)防和治療效果主要與益生菌株有關(guān)。

3 結(jié) 語

隨著生物科學(xué)的發(fā)展，益生菌的應(yīng)用越來越廣泛，其促進(jìn)健康和對傳染病及腸道失常的預(yù)防和治療作用也被人們所認(rèn)識。此外，越來越多的臨床試驗(yàn)和體外研究均表明：益生菌在治療腹瀉、刺激免疫、增強(qiáng)腸道屏障和緩解腸道炎癥等方面有重要作用。但是每種益生菌的作用機(jī)制尚不明確，這與益生菌的活化機(jī)制和腸道疾病的發(fā)病機(jī)制信息缺乏有關(guān)，所以仍需進(jìn)一步研究明確。

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