楊傳楹

南陽(yáng)醫(yī)專(zhuān)第一附屬醫(yī)院兒科三，河南南陽(yáng) 473000

肥胖無(wú)論是在發(fā)達(dá)國(guó)家還是在發(fā)展中國(guó)家都被認(rèn)為是最令人關(guān)注的公共健康問(wèn)題[1]，與肥胖有關(guān)的流行病學(xué)資料令人擔(dān)憂。2010年世界衛(wèi)生組織的報(bào)告說(shuō)，這個(gè)問(wèn)題對(duì)年齡在5～14歲的兒童的影響是8.3%。由于文明、環(huán)境因素、種族特性以及社會(huì)狀況和不同社會(huì)層次人群健康教育水平對(duì)體重的影響，肥胖癥的發(fā)生仍在增加[2]。

1 肥胖兒童甲狀腺的功能和形態(tài)

最近對(duì)超重和肥胖兒童進(jìn)行的臨床研究證實(shí)了體重和TSH水平之間的聯(lián)系。在10%～23%的肥胖兒童中發(fā)現(xiàn)激素的特征與亞臨床甲狀腺功能減退癥（SHT）的模式一致：TSH值輕微升高伴隨FT4水平正?；騀T4和/或FT3水平稍高[3-6]。在所有的青少年中只有2%左右的兒童受此病理影響[7]。SHT頻差對(duì)肥胖在甲狀腺疾病的發(fā)病機(jī)制中起作用是一個(gè)更有力的指示。此外，在患SHT的兒童中，被確診為超重/肥胖的患兒比正常體重患兒TSH水平顯著升高的病例多28.4%。另一方面，初步的研究已經(jīng)表明肥胖水平和TSH水平增加之間缺乏關(guān)聯(lián)。然而，高TSH水平不是觀察到的肥胖兒童甲狀腺疾病的唯一指標(biāo)。

也觀察到FT3水平的增加和體重增加之間存在正相關(guān)[4]。TSH、FT3水平的并行增長(zhǎng)表明，在該組中的患者對(duì)FT3顯著抵抗。在對(duì)成人的類(lèi)似研究中沒(méi)有觀察到這樣的相關(guān)關(guān)系表明取決于年齡機(jī)制或持續(xù)肥胖狀態(tài)在這種現(xiàn)象中可能發(fā)揮部分作用。在該人群中觀察到的一個(gè)常見(jiàn)的 異常是FT4水平較低。導(dǎo)致這種狀態(tài)的原因似乎可能有兩種機(jī)制：無(wú)論FT4轉(zhuǎn)換為FT3導(dǎo)致其水平降低的速度多快（后果是FT3水平的升高）或甲狀腺本身的功能的減退。似乎第二種機(jī)制是起主導(dǎo)作用的，因?yàn)槿缟纤?，在成人的肥胖人群中FT3的水平普遍較高。此外，體外試驗(yàn)表明，皮下脂肪組織的厚度（非腹部組織）與TSH水平成正比，與FT4水平呈負(fù)相關(guān)。FT4含量的下限可表明導(dǎo)致BMR（基礎(chǔ)代謝率）較低和產(chǎn)熱較低的甲狀腺分泌功能不良的后果，反過(guò)來(lái)影響皮下脂肪組織中脂質(zhì)的沉積。這些資料表明皮下組織的厚度可能在認(rèn)識(shí)肥胖的早期階段上比身體質(zhì)量指數(shù)（BMI）是更敏感的指標(biāo)。

在肥胖癥發(fā)生時(shí)不只甲狀腺軸出現(xiàn)異常，在對(duì)超聲圖像評(píng)估的基礎(chǔ)上也可以觀察到異常的甲狀腺結(jié)構(gòu)回聲。從這些研究中得出的結(jié)論很有意思：已證明體重的增加會(huì)影響甲狀腺回聲，但與腺體的大小沒(méi)有關(guān)系。在肥胖患者中觀察到甲狀腺的低回聲---這似乎與進(jìn)展中的自身免疫甲狀腺炎的圖像相似。由于在肥胖病和自身免疫性甲狀腺炎中觀察到相似的甲狀腺回聲結(jié)構(gòu)，在對(duì)這種疾病做出診斷時(shí)要特別謹(jǐn)慎。

2 脂肪組織在SHT發(fā)病機(jī)制中的作用

聯(lián)系甲狀腺疾病與肥胖的機(jī)制仍在研究中。近年來(lái)，已經(jīng)觀察到在包括脂肪組織在內(nèi)的各種非甲狀腺組織中存在TSH受體（TSHR）。這表明促甲狀腺激素直接影響脂肪組織。也已證明，在人脂肪細(xì)胞體外培養(yǎng)中，當(dāng)加入能使表示促炎癥反應(yīng)的作用的IL-6分泌增加的促甲狀腺激素時(shí)，IKKβ/NF-κB信號(hào)通路被激活。眾所周知，肥胖導(dǎo)致脂肪組織分泌被釋放到循環(huán)系統(tǒng)會(huì)導(dǎo)致全身癥狀的諸如TNF-α，IL-1或IL-6等的炎性細(xì)胞因子。已經(jīng)證明，細(xì)胞因子限制I/鈉同向轉(zhuǎn)運(yùn)體mRNA的表達(dá)，導(dǎo)致人類(lèi)和大鼠甲狀腺細(xì)胞攝取碘的能力降低，這是觀察到肥胖患者中TSH水平高的最可能的原因。此外，還發(fā)現(xiàn)炎性細(xì)胞因子的血管舒張作用也可以導(dǎo)致甲狀腺血管的通透性增加。這將導(dǎo)致腺液的滲出和局部結(jié)締組織的破壞，它可以解釋在USG檢查時(shí)觀察到的回聲變化。

其他一些假說(shuō)試圖解釋肥胖時(shí)TSH水平的增加歸因于下丘腦-垂體軸發(fā)生的病理改變，這種受損的反饋機(jī)制是由于下丘腦T3受體數(shù)量的減少（抵抗）或外周脫碘酶活動(dòng)受限所致。不過(guò)，最有說(shuō)服力的假說(shuō)解釋了肥胖病中觀察到的變化與由于瘦素所導(dǎo)致的前TRH水平的增加相關(guān)。瘦素的發(fā)現(xiàn)已被證明是一個(gè)我們理解機(jī)體中控制能量平衡作用的某種特殊因素的突破。這個(gè)脂肪細(xì)胞因子主要由脂肪細(xì)胞產(chǎn)生，其在血液中的水平與沉積在脂肪組織中的甘油三酯和體重成比例。其作用影響廣泛，導(dǎo)致肌肉組織、肝臟以及導(dǎo)致胰島素敏感性增加的胰島β細(xì)胞中的細(xì)胞內(nèi)脂質(zhì)減少的抑制脂肪生成，刺激脂解的作用。瘦素通過(guò)增加反向多巴胺逃逸機(jī)制影響邊緣系統(tǒng)，減低食欲。它可以通過(guò)腦干的藍(lán)斑核激活交感神經(jīng)系統(tǒng)，導(dǎo)致靜息能量消耗增加。許多機(jī)制聲稱(chēng)影響瘦素分泌，但它似乎其最主要是影響葡萄糖代謝。據(jù)觀察餐后瘦素水平增加饑餓時(shí)降低。對(duì)人類(lèi)的研究已經(jīng)證實(shí)TSH和瘦素水平之間有直接的聯(lián)系。瘦素通過(guò)調(diào)節(jié)TRH合成的神經(jīng)元影響下丘腦，其后果是增加TSH水平。這兩者之間的關(guān)系也通過(guò)觀察幾乎相同的TSH晝夜節(jié)律和瘦素缺乏時(shí)瘦素分泌和TSH分泌紊亂的情況得到證實(shí)。瘦素也影響腦垂體的功能。動(dòng)物模型的基礎(chǔ)上已證明，瘦素對(duì)垂體2型脫碘酶的活性具有抑制作用，這會(huì)導(dǎo)致FT3-TSH的反饋機(jī)制的失常。TSH和瘦素之間的關(guān)系不是既往所觀察到TSH對(duì)由脂肪細(xì)胞分泌的瘦素單方面的刺激的影響。這一事實(shí)是在對(duì)甲狀腺切除后接受甲狀腺素替代治療的患者進(jìn)行體外試驗(yàn)后證明的。當(dāng)這組患者在給予rhTSH治療后他們的瘦素分泌水平增加。

3 治療

無(wú)論是在肥胖兒童還是體重正常的兒童，甲狀腺軸的細(xì)微變化表明SHT的癥狀對(duì)那些嘗試建立治療此類(lèi)病例的標(biāo)準(zhǔn)方法的專(zhuān)家提出的一個(gè)問(wèn)題。為了追蹤SHT的自然病程，對(duì)一組患SHT的兒童進(jìn)行了臨床研究。對(duì)1210名兒童進(jìn)行了為期5年的觀察，有多達(dá)70%的病例，其TSH水平在5.5～10 mIU/L之間，TSH水平未做任何治療保持正常。然而，初始TSH水平在10 mIU /L以上的兒童組，僅40%病例的TSH恢復(fù)正常。在對(duì)一組TSH水平在5～10 μIU/mL之間的兒童進(jìn)行為期兩年的觀察后得到類(lèi)似的結(jié)果。這就是為什么肥胖兒童的甲狀腺功能的變化所帶來(lái)的對(duì)替代治療難以做出判斷的原因。對(duì)這類(lèi)患者除了改變他們的生活方式治療外，似乎沒(méi)有更好的藥物治療方法。無(wú)論對(duì)兒童和成人，這個(gè)假說(shuō)的正確性體現(xiàn)在許多臨床實(shí)驗(yàn)中[4]。在其中之一的對(duì)468名肥胖兒童進(jìn)行的研究中，觀察到109例的甲狀腺激素水平不正常。即使體重很小的下降往往會(huì)導(dǎo)致體內(nèi)激素水平的正常[4]。體重在維持甲狀腺軸激素正常水平的調(diào)節(jié)中的作用從一組肥胖女孩和患神經(jīng)性厭食癥女孩進(jìn)行的平行研究的結(jié)果中可明顯看到。不只是該組肥胖女孩的體重下降導(dǎo)致了TSH和FT3水平的降低，也在于研究初期其TSH及FT3水平較低的患神經(jīng)性厭食癥的女孩體重的增長(zhǎng)導(dǎo)致了激素水平的增加。該分析清楚地表明了甲狀腺功能和營(yíng)養(yǎng)水平之間的關(guān)系，證實(shí)了體重失常是始動(dòng)的，甲狀腺發(fā)生變化為其結(jié)果的假設(shè)。

基于上述分析，可以明確得出結(jié)論，最重要的是應(yīng)該放在如營(yíng)養(yǎng)習(xí)慣的改變和體力活動(dòng)的增加這些生活方式的改善上，在該人群中這種形式的治療往往是成功的，但關(guān)于甲狀腺軸的活動(dòng)周期控制值得注意?？梢圆荒苡^察到恢復(fù)或如果沒(méi)有激素的變化過(guò)程，引進(jìn)替代甲狀腺素治療看來(lái)是合理的。對(duì)TSH水平高于10μIU/mL的患SHT兒童應(yīng)立即使用這樣的治療。

4 結(jié)語(yǔ)

鑒于兒童和青少年肥胖問(wèn)題日益嚴(yán)重的趨勢(shì)，其眾多的消極影響應(yīng)予以注意。體重的增加對(duì)甲狀腺上有明顯的影響，強(qiáng)調(diào)需要對(duì)肥胖兒童的甲狀腺活性和回聲結(jié)構(gòu)進(jìn)行檢查。肥胖和在甲狀腺觀察到的這種變化之間的聯(lián)系，是瘦素對(duì)下丘腦-垂體-甲狀腺軸的作用的直接影響造成的。

瘦素的分泌值與身體中脂肪組織中的量成正比，刺激下丘腦神經(jīng)元TRH的合成。TRH分泌增加的結(jié)果導(dǎo)致刺激脂肪細(xì)胞產(chǎn)生瘦素的TSH水平增加。在這些情況下觀察到的惡性循環(huán)只有通過(guò)機(jī)體中脂肪組織的減少來(lái)打破。因此，看來(lái)要想使他們的體重正?；镜闹委煈?yīng)包括誘導(dǎo)患者改變生活方式。此外，在這組經(jīng)常能觀察到TSH和FT3水平升高的人群中，在引入甲狀腺素治療前不僅需要精確的鑒別診斷，往往也需要評(píng)估病人臨床狀況。雖然好像不需要對(duì)TSH水平在5.5～10 mIU/L之間的肥胖兒童進(jìn)行替代治療，如果隨訪中發(fā)現(xiàn)甲狀腺軸功能不正常，積極補(bǔ)充甲狀腺素的決定似乎是合理的。是否需要這種治療應(yīng)在體重降低后應(yīng)進(jìn)行重新評(píng)價(jià)。

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