盧君蓉，何瑤，傅超美，胡慧玲，王戰(zhàn)國(guó)，劉芳

中藥制劑具有悠久的歷史，在中醫(yī)藥防病治病方面發(fā)揮了積極的作用，其起源可追溯至夏禹時(shí)代（公元前2140年），那時(shí)已有藥酒，商湯時(shí)期（公元前1776年），總結(jié)寫成《湯液經(jīng)》，是我國(guó)最早的方劑與制劑技術(shù)專著，并且湯劑至今仍應(yīng)用于臨床[1]。近現(xiàn)代以來(lái)，隨著科學(xué)技術(shù)的進(jìn)步和檢測(cè)手段的更新，中藥制劑的劑型更加豐富，質(zhì)量控制標(biāo)準(zhǔn)也不斷提高。如2010年版《中國(guó)藥典》收載燈盞花素注射液、復(fù)方丹參滴丸等新劑型及新的給藥途徑，在制劑質(zhì)量控制方面，廣泛應(yīng)用了高效液相色譜法（占全部制劑品種的90.2%）[2]，并首次引入指紋圖譜技術(shù)到制劑質(zhì)量控制中，更好地體現(xiàn)了中藥的整體性[3]。但是，目前中藥制劑的質(zhì)量控制主要體現(xiàn)在對(duì)其中的一個(gè)或幾個(gè)成分，中藥制劑的特征指紋圖譜主要反映制劑中具有共性的化學(xué)信息，對(duì)于差異性成分的體現(xiàn)不足。

代謝組學(xué)屬于系統(tǒng)生物學(xué)的范疇，能夠及時(shí)、靈敏地對(duì)所有代謝產(chǎn)物進(jìn)行定性和定量分析，具有整體性、動(dòng)態(tài)性和綜合分析的特點(diǎn)[4,5]，不僅能反映中藥制劑中的共有信息，還能夠推斷差異存在的原因，與中醫(yī)藥防病治病的整體觀念不謀而合。本文總結(jié)了代謝組學(xué)在中藥制劑各關(guān)鍵環(huán)節(jié)的已有研究基礎(chǔ)，結(jié)合課題組的前期研究，提出將代謝組學(xué)應(yīng)用于中藥制劑研究和中藥制劑質(zhì)量全方位控制的研究思路，以期為創(chuàng)新中藥開發(fā)和完善中藥制劑的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)提供一定的參考。

1 代謝組學(xué)應(yīng)用于中醫(yī)藥研究的概況

代謝組學(xué)是繼基因組學(xué)和蛋白質(zhì)組學(xué)之后發(fā)展起來(lái)的一種研究生物系統(tǒng)的組學(xué)方法，主要包括metabonomics和metabolomics兩個(gè)方面，在研究植物生理代謝網(wǎng)絡(luò)時(shí)主要使用metabolomics的概念[6]，植物代謝組學(xué)主要研究外界因素變化對(duì)植物所造成的影響，是物種表型分析最強(qiáng)有力的工具之一[7]。而在藥物研發(fā)和疾病研究等領(lǐng)域，以動(dòng)物體液或組織樣品為研究對(duì)象的，則用metabonomics較多，動(dòng)物代謝組學(xué)所關(guān)注生物體系受環(huán)境刺激或基因修飾所產(chǎn)生的所有代謝產(chǎn)物的變化，并通過(guò)分析體液代謝物組成來(lái)確定生物體系的系統(tǒng)生化譜和功能調(diào)控規(guī)律[8]。其主要的研究平臺(tái)有核磁共振技術(shù)（NMR）、液相色譜-質(zhì)譜技術(shù)（LC-MS）、氣相色譜-質(zhì)譜技術(shù)（GCMS）等[9]。

由于代謝組學(xué)具有高通量、整體分析等特點(diǎn)，故將代謝組學(xué)技術(shù)和理念應(yīng)用于中藥制劑的研究中，能更有利于盡快闡明中藥“多組分”對(duì)復(fù)雜生物系統(tǒng)“多靶點(diǎn)、整體調(diào)節(jié)”作用的科學(xué)內(nèi)涵[10]。已應(yīng)用于中醫(yī)證候[11]、針灸[12,13]、中藥及中藥制劑防病治病的配伍規(guī)律、物質(zhì)基礎(chǔ)、作用機(jī)理、安全性評(píng)價(jià)等領(lǐng)域[14～21]。

2 代謝組學(xué)在中藥制劑各關(guān)鍵環(huán)節(jié)中的應(yīng)用

運(yùn)用代謝組學(xué)的方法與理念，結(jié)合多元數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)軟件，我們課題組及其他藥學(xué)工作者對(duì)中藥制劑各關(guān)鍵環(huán)節(jié)開展了相關(guān)探索與研究，取得了較好的成績(jī)。

2.1 代謝組學(xué)在中藥制劑的投料環(huán)節(jié)的應(yīng)用

投料是中藥制劑生產(chǎn)的關(guān)鍵環(huán)節(jié)之一，2010年版《中國(guó)藥典》規(guī)定中藥制劑處方中的藥味和臨床配方必須采用中藥飲片，中藥經(jīng)過(guò)炮制可改變藥性、達(dá)到增效減毒的目的，嚴(yán)格控制原料的質(zhì)量對(duì)中藥制劑生產(chǎn)的后續(xù)環(huán)節(jié)和成品質(zhì)量意義重大。課題組采用HPLC-UV代謝組學(xué)技術(shù)對(duì)川木香煨制前后的化學(xué)成分進(jìn)行對(duì)比研究，采集川木香生品和煨品的HPLC-UV色譜圖信息，通過(guò)代謝組學(xué)技術(shù)對(duì)樣品進(jìn)行主成分分析（PCA）、偏最小二乘法-判別分析（PLS-DA）和權(quán)重矩陣的等級(jí)聚類分析（HCA），結(jié)果表明，代謝組學(xué)技術(shù)可以將川木香生品和煨品區(qū)別開，數(shù)據(jù)顯示二者的化學(xué)成分存在顯著的量變，其中有 7個(gè)成分與二者的差異性密切相關(guān)，包括主要藥效成分木香烴內(nèi)酯和去氫木香內(nèi)酯[22]。課題組首次以代謝組學(xué)技術(shù)，借助于LC-TOF-MS手段，對(duì)7個(gè)省區(qū)19個(gè)產(chǎn)地的厚樸藥材建立了代謝組學(xué)方法學(xué)評(píng)價(jià)體系，用此體系得到了13個(gè)影響不同產(chǎn)地厚樸質(zhì)量差異的色譜峰，并借助于質(zhì)譜圖初步推斷了其中10個(gè)成分；首次用代謝組學(xué)技術(shù)，對(duì)10批同一產(chǎn)地未“發(fā)汗”和“發(fā)汗”藥材樣品進(jìn)行了評(píng)價(jià)，結(jié)果表明，代謝組學(xué)技術(shù)能將未“發(fā)汗”品和“發(fā)汗”品區(qū)別開來(lái)，影響未“發(fā)汗”品和“發(fā)汗”品藥材質(zhì)量差異的主要是4個(gè)色譜峰，借助于質(zhì)譜圖初步推斷了其中3個(gè)成分，分別是：阿西米洛賓、厚樸三酚B、6’-O-甲基和厚樸酚[23]。有學(xué)者[24]運(yùn)用基于NMR和UPLC的植物代謝組學(xué)技術(shù)對(duì)遠(yuǎn)志不同炮制品（生遠(yuǎn)志、蜜遠(yuǎn)志及甘草制遠(yuǎn)志）進(jìn)行分析，指認(rèn)其中的初級(jí)代謝產(chǎn)物21個(gè)，次級(jí)代謝產(chǎn)物8個(gè)，并對(duì)三種炮制品中的遠(yuǎn)志皂苷含量進(jìn)行測(cè)定，結(jié)果從代謝組學(xué)整體角度表明，生遠(yuǎn)志與蜜遠(yuǎn)志、甘草制遠(yuǎn)志的化學(xué)成分差異明顯，說(shuō)明炮制可改變藥性，導(dǎo)致功效上的差異。通過(guò)對(duì)中藥材（生品、炮制品）的代謝組學(xué)研究，可以更好的保證中藥制劑投料的質(zhì)量，為生產(chǎn)質(zhì)量穩(wěn)定、療效可靠的中藥制劑奠定基礎(chǔ)。

2.2 代謝組學(xué)在中藥制劑的中間體環(huán)節(jié)的應(yīng)用

采用代謝組學(xué)技術(shù)，可以從中藥制劑中間體的化學(xué)信息和藥效信息等多方面評(píng)價(jià)其質(zhì)量，從而很好地控制中藥制劑中間體的質(zhì)量。課題組在前期引入多成分的測(cè)定方法，建立應(yīng)用小粒徑色譜柱同時(shí)、快速測(cè)定紅景天（薔薇紅景天）提取物中紅景天苷、酪醇、絡(luò)賽維的HPLC方法，更好評(píng)價(jià)不同廠家提取物質(zhì)量差異的基礎(chǔ)上，采用代謝組學(xué)的方法，結(jié)合LC-MS對(duì)紅景天提取物的質(zhì)量進(jìn)行評(píng)價(jià)，共成功分離和檢測(cè)到紅景天提取物中131個(gè)峰，并采用主成分分析法（PCA）、偏最小二乘法-判別分析（PLS-DA）和權(quán)重矩陣的等級(jí)聚類分析法（HCA）對(duì)結(jié)果進(jìn)行分析，通過(guò)代謝組學(xué)的方法分析得出結(jié)果，不同紅景天提取的質(zhì)量差異主要體現(xiàn)在6個(gè)成分，其中絡(luò)賽維的含量對(duì)紅景天提取物的質(zhì)量影響較大[25,26]。說(shuō)明基于液相色譜的代謝組學(xué)在中藥提取物的質(zhì)量評(píng)價(jià)方法具有很大的潛力。同時(shí)，有學(xué)者[27]采用超高效液相色譜串聯(lián)質(zhì)譜( UPLC-MS /MS) 技術(shù)對(duì)正常對(duì)照組、骨質(zhì)疏松模型組、骨碎補(bǔ)給藥組大鼠尿液代謝物譜進(jìn)行分析測(cè)定，發(fā)現(xiàn)了肌酸酐、色氨酸、苯丙氨酸、甲酚硫酸鹽、檸檬酸、壬二酸等9 個(gè)潛在的生物標(biāo)志物。與正常對(duì)照組相比，模型組大鼠尿液中肌酸酐、檸檬酸、壬二酸、馬尿酸、色氨酸以及吲哚硫酸鹽含量顯著下調(diào)；苯丙氨酸、甲酚硫酸鹽及苯乙酰甘氨酸含量顯著上調(diào)，說(shuō)明骨碎補(bǔ)醇提物可以調(diào)節(jié)骨質(zhì)疏松大鼠的體內(nèi)代謝紊亂，且其作用機(jī)制可能與調(diào)節(jié)能量代謝、腸道菌代謝、氨基酸代謝以及抗氧化損傷有關(guān)。還有學(xué)者[28,29]分別對(duì)銀杏提取物、知母提取物的藥效等進(jìn)行了代謝組學(xué)研究。

2.3 代謝組學(xué)在中藥制劑成品環(huán)節(jié)的應(yīng)用

2.3.1 代謝組學(xué)在中藥制劑成品的化學(xué)信息評(píng)價(jià)方面的應(yīng)用 課題組運(yùn)用代謝組學(xué)的技術(shù)對(duì)銀杏葉片質(zhì)量評(píng)價(jià)進(jìn)行了研究，采用HPLC-UV 法檢測(cè)12 個(gè)廠家生產(chǎn)的銀杏葉片的水解或未水解樣品中的大部分化學(xué)組分，色譜數(shù)據(jù)經(jīng)過(guò)對(duì)齊處理與歸一化處理后，由SIMAPCA-P+12.0 軟件進(jìn)行多變量數(shù)據(jù)分析，據(jù)此評(píng)價(jià)銀杏葉片的總體質(zhì)量差異。結(jié)果顯示，無(wú)論水解與否，不同廠家的樣品的綜合質(zhì)量均存在顯著的差異；山奈酚與另一未知成分對(duì)樣品整體質(zhì)量差異貢獻(xiàn)較大。結(jié)果表明，12 個(gè)廠家生產(chǎn)的銀杏葉片總體綜合質(zhì)量差異較大，應(yīng)針對(duì)性地制定更加完善的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)以加強(qiáng)其質(zhì)量控制[30]。有學(xué)者[31]采用代謝組學(xué)的方法對(duì)中藥四逆湯的化學(xué)物質(zhì)組進(jìn)行了研究，采用 HPLC-DAD-TOF/MS 技術(shù)對(duì)四逆湯中的化學(xué)成分進(jìn)行分離鑒別和結(jié)構(gòu)解析，并對(duì)四逆湯給藥后大鼠血漿中的吸收成分和代謝產(chǎn)物進(jìn)行了辨識(shí)。結(jié)合數(shù)據(jù)庫(kù)匹配技術(shù)和動(dòng)態(tài)調(diào)節(jié)TOF/MS 碎片電壓的方法，在四逆湯中共鑒別了 53 種化學(xué)成分，包括24 種生物堿，12 種黃酮，13 種皂苷和 4 種姜辣素類化合物，在灌胃給予四逆湯的大鼠血漿中篩選鑒定了 33 種血清活性成分和 5 種代謝產(chǎn)物，本研究為四逆湯的代謝和藥效研究奠定了基礎(chǔ)。通過(guò)運(yùn)用代謝組學(xué)技術(shù)，對(duì)中藥制劑成品中的化學(xué)信息進(jìn)行綜合評(píng)價(jià)，可以更加全面的規(guī)范中藥制劑的質(zhì)量，為中藥制劑的質(zhì)量控制提供新的模式。

2.3.2 代謝組學(xué)用于中藥制劑物質(zhì)基礎(chǔ)研究 中藥制劑所含成分較多，結(jié)構(gòu)多樣，常常難以用一個(gè)或幾個(gè)成分表征其防病治病的真正物質(zhì)基礎(chǔ)，故對(duì)中藥制劑的質(zhì)量評(píng)價(jià)研究應(yīng)強(qiáng)調(diào)整體性。代謝組學(xué)將高通量活性篩選技術(shù)與中藥制劑物質(zhì)基礎(chǔ)研究相結(jié)合，能夠快速獲得中藥制劑的物質(zhì)基礎(chǔ)[32]。有學(xué)者[33]以四物湯為例，采用體外生物活性介導(dǎo)的藥代動(dòng)力學(xué)方法研究如何更好地控制中藥質(zhì)量。主要包括以下五個(gè)步驟：（1）運(yùn)用數(shù)據(jù)分析挖掘四物湯的活性成分；（2）對(duì)四物湯制劑的活性成分進(jìn)行定量研究；（3）模擬體外胃腸環(huán)境，測(cè)定四物湯有效成分在體外的分布與代謝情況；（4）鑒別四物湯在體外Caco-2模型細(xì)胞中可吸收和代謝的成分；（5）測(cè)定這些成分的穩(wěn)定性。結(jié)果表明，不同四物湯產(chǎn)品中有效成分的含量有較大的差別，在數(shù)據(jù)挖掘中得到的9個(gè)有效成分有3個(gè)可以很好的被吸收并且可保持3個(gè)月以上的穩(wěn)定性。《中國(guó)藥典》所規(guī)定的四物湯質(zhì)控成分芍藥苷的透過(guò)性和穩(wěn)定性較差，不適合作為四物湯的主要質(zhì)控成分。其研究方法可以為中藥制劑物質(zhì)基礎(chǔ)研究提供有用的途徑。

2.3.3 代謝組學(xué)用于中藥制劑作用機(jī)制研究 代謝組學(xué)所測(cè)定的對(duì)象是內(nèi)源性的物質(zhì)，將其運(yùn)用于中藥制劑作用機(jī)制的研究中，可以更好地獲得和評(píng)價(jià)中藥制劑進(jìn)入體內(nèi)后的整體內(nèi)源性物質(zhì)和生物標(biāo)志群情況，深入挖掘作用機(jī)制。學(xué)者[34]對(duì)復(fù)方丹參片血清藥物化學(xué)及代謝組學(xué)進(jìn)行了研究，利用快速液相色譜串聯(lián)四極桿飛行時(shí)間質(zhì)譜（RRLC-Q-TOF/MS），檢測(cè)復(fù)方丹參片的入血成分和代謝產(chǎn)物，建立并比較給藥前后大鼠的代謝指紋圖譜；利用超高壓液相色譜串聯(lián)四極桿飛行時(shí)間質(zhì)譜（UPLC-QTOF/MS），鑒定心肌缺血的生物標(biāo)志物，建立并比較造模前后大鼠的代謝指紋圖譜；并進(jìn)一步研究和比較五種常見西藥與復(fù)方丹參片及其有效成分對(duì)心肌缺血大鼠的保護(hù)作用，通過(guò)中西藥對(duì)比的方式，初步闡釋了復(fù)方丹參片及其有效成分（丹參酮ⅡA、丹參酚酸 B）治療心肌缺血的作用機(jī)制。還有學(xué)者[35,36]分別做了四物湯對(duì)環(huán)磷酰胺所致血虛證治療后的代謝組學(xué)研究和四物湯對(duì)輻射致血虛證小鼠作用的代謝組學(xué)研究，從不同的角度對(duì)四物湯的作用機(jī)制進(jìn)行了探討。

2.3.4 代謝組學(xué)用于中藥制劑安全性評(píng)價(jià)研究 運(yùn)用代謝組學(xué)的方法可以分析中藥制劑尤其是含有毒成分的中藥制劑進(jìn)入體內(nèi)后的內(nèi)源性代謝物的變化，研究不同代謝路徑的化合物以表征服藥對(duì)機(jī)體的改變和損傷，從而評(píng)價(jià)中藥制劑的安全性。目前，代謝組學(xué)的方法已經(jīng)運(yùn)用到對(duì)單味中藥的安全性評(píng)價(jià)中，如學(xué)者[37]對(duì)廣防己、粉防己的肝腎毒性及代謝組學(xué)進(jìn)行了比較研究，采用NMR技術(shù)測(cè)定分析給藥后血、尿中的各項(xiàng)指標(biāo)。結(jié)果顯示，廣防己、粉防己組大鼠尿液中主要變化代謝物有檸檬酸，2-酮戊二酸、?；撬?、馬尿酸鹽、TMAO、肌酐；血液中主要變化代謝物有不飽和脂肪酸、3-羥基丁酸、丙酮、乙酰乙酸、肌酐、NAC、OAC。結(jié)果說(shuō)明廣防己、粉防己均可引起肝、腎損害，且隨給藥時(shí)間延長(zhǎng)損傷加重；粉防己的肝、腎毒性較廣防己重。還有學(xué)者[38]運(yùn)用代謝組學(xué)的方法對(duì)附子的炮制品黑順片的毒性進(jìn)行了研究，采用NMR技術(shù)分析和測(cè)定大鼠灌胃給予黑順片煎液后的尿液和血漿中的牛磺酸、琥珀酸和馬尿等成分，結(jié)果表明，黑順片對(duì)大鼠的心臟毒性具有劑量依賴性。據(jù)筆者不完全統(tǒng)計(jì)，在2010年版《中國(guó)藥典》內(nèi)共收錄了含有草烏、川烏、附子及其炮制品、馬錢子等有毒中藥的制劑品種約達(dá)60種之高[39]，若將這種研究思路和方法可以借鑒到中藥制劑的安全性評(píng)價(jià)中，如采用代謝組學(xué)的方法對(duì)含烏頭屬類原藥材的中藥制劑人參再造丸、三七傷藥片、三七血傷寧膠囊等質(zhì)量進(jìn)行深度評(píng)價(jià)，可以更好地保證中藥制劑的安全可靠。

3 問(wèn)題與思考

3.1 本文所述將代謝組學(xué)的方法應(yīng)用于中藥制劑各關(guān)鍵環(huán)節(jié)的研究綜合了植物代謝組學(xué)[40]和動(dòng)物代謝組學(xué)兩個(gè)方面，主要從整體的角度對(duì)中藥制劑研究的原藥材投料、中間體、成品的各個(gè)環(huán)關(guān)鍵環(huán)節(jié)進(jìn)行高通量、無(wú)偏差的全面分析，與中醫(yī)藥防病治病的整體觀相吻合，能夠更加全面地評(píng)價(jià)中藥的整體質(zhì)量，在中藥研究方面具有強(qiáng)大的生命力。但是由于外源性成分容易干擾，檢測(cè)所需的儀器設(shè)備價(jià)格昂貴、對(duì)操作人員的專業(yè)性要求高，并且代謝組學(xué)分析數(shù)據(jù)量巨大，挖掘其中的關(guān)鍵信息并進(jìn)行降維處理仍是代謝組學(xué)研究的一個(gè)技術(shù)瓶頸。國(guó)內(nèi)外對(duì)于代謝組學(xué)的研究多停留在模式判別與生物標(biāo)記物的鑒定層次，對(duì)于其生物學(xué)意義挖掘不夠，故建議應(yīng)進(jìn)一步完善代謝組學(xué)的評(píng)價(jià)方法與理論體系，重視與經(jīng)典研究方法以及新的評(píng)價(jià)方法如生物活性評(píng)價(jià)、藥效學(xué)等方法和結(jié)果的銜接和結(jié)合，同時(shí)還應(yīng)注重中醫(yī)藥理論的指導(dǎo)[41～44]，逐漸完善中藥制劑的質(zhì)量評(píng)價(jià)體系。

3.2 課題組在前期研究中，運(yùn)用代謝組學(xué)技術(shù)對(duì)原藥材川木香、厚樸，紅景天提取物以及銀杏葉片制劑進(jìn)行研究，并取得一定的成績(jī)。但是所研究的原藥材、提取物和成品間相對(duì)獨(dú)立，研究成果相對(duì)分散，未能充分體現(xiàn)代謝組學(xué)在中藥制劑研究中的真正優(yōu)勢(shì)。課題組在今后研究中，將在已有的基礎(chǔ)上，充分挖掘組方配伍和經(jīng)典方劑信息，深入具體制劑品種進(jìn)行系統(tǒng)研究，構(gòu)建基于代謝組學(xué)的中藥制劑研究新模式。

3.3 中藥具有多成分、多層次的復(fù)雜特性，研究中藥制劑必須注重整體觀念。代謝組學(xué)所具備的全面評(píng)價(jià)內(nèi)源性代謝物等特點(diǎn)決定其在中藥現(xiàn)代化研究方面具有很大的潛力[45]。基于我們課題組在前期研究中對(duì)中藥制劑原藥材、中間體、成品的研究以及相關(guān)藥學(xué)工作者的研究成果，我們認(rèn)為采用代謝組學(xué)技術(shù)，研究并評(píng)價(jià)中藥制劑研究過(guò)程中“原藥材”——“中間體”——“成品”等各關(guān)鍵環(huán)節(jié)的思路和方法，可以有利于從系統(tǒng)生物學(xué)和整體觀的角度開展中藥制劑研究，完善中藥制劑的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)體系，全面的提高中藥制劑的質(zhì)量。希望可以為中藥制劑的研究提供新的思路，為中藥制劑突破現(xiàn)有瓶頸提供參考。

[1] 張兆旺.中藥藥劑學(xué)[M].北京:中國(guó)中醫(yī)藥出版社,2003,1:5.

[2] 農(nóng)英高,陸海鵬,林素梅.2010年版《中國(guó)藥典》（一部）成方制劑中一些問(wèn)題的探討[J].中國(guó)藥業(yè),2011,20(12):4.

[3] 冷靜,傅超美,章津銘,等.《中華人民共和國(guó)藥典》2010年版一部制劑通則及制劑標(biāo)準(zhǔn)增修訂芻議[J].中藥與臨床,2010,1(4):13.

[4] 黎莉,孫鵬,梁瓊麟,等.白香丹膠囊干預(yù)經(jīng)前期綜合征肝氣逆證大鼠血清代謝組學(xué)研究[J].中成藥,2011,33(5):762.

[5] Helen Sheridan, Liselotte Krenn, Renwang J, et al.The potential of metabolic fingerprints as a tool for the modernization of TCM preparations [J].Journal of Ethnopharmacology, 2012,(140):482.

[6] Fiehn O, Kopka J, Dormann P, et al.Metabolite prof i ling for plant functional genomics [J].Nat Biotechno, 2000,18(11):1157.

[7] 焦旭雯,趙樹進(jìn).藥用植物代謝組學(xué)的研究進(jìn)展[J].廣東藥學(xué)院學(xué)報(bào),2007,23(2):228.

[8] 陳海彬,周紅光,俞曉憶,等.代謝組學(xué)在中藥現(xiàn)代化研究中的應(yīng)用[J].中國(guó)中西醫(yī)結(jié)合雜志,2012,32(6):831.

[9] Lenz E M，Wilson I D.Analytical strategies in metabonomics[J].Journal Proteome Res,2007,6(2):433.

[10] 范剛,周林,賴先榮,等.基于代謝組學(xué)技術(shù)的中藥質(zhì)量控制研究思路探討[J].世界科學(xué)技術(shù)-中藥藥現(xiàn)代化,2010,12(6):870.

[11] 魏巖.淺論代謝組學(xué)與中醫(yī)證候[J].中醫(yī)臨床雜志,2011,3(10):80.

[12] 王金海,杜小正,方曉麗,等.代謝組學(xué)技術(shù)在針灸研究中的應(yīng)用探討[J].甘肅中醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào),2012,29(1):18.

[13] 劉莉,李慧,孫學(xué)剛,等.“冬病夏治”方藥穴位貼敷治療哮喘豚鼠的尿液代謝組學(xué)研究[J].中國(guó)實(shí)驗(yàn)方劑學(xué)雜志,2010,16(15):180.

[14] 王廣基,郝海平,阿基業(yè),等.代謝組學(xué)在中藥方劑整體藥效作用及機(jī)制研究中的應(yīng)用與展望[J].中國(guó)天然藥物,2009,7(2):82.

[15] Xu E Y, Schacfer W H, Xu Q-Metabolomics in pharmaceutical research and development: metabolities,mechanisms and pathways[J].Curr Opin Drug Discov Devel,2009,12(1):40.

[16] Scott A.Jordan, David G.Cunningham, Robin J.Marles.Assessment of herbal medicinal products: challenges, and opportunities to increase the knowledge base for safety assessment [J].Toxicology and Applied Phamacology, 2010,(243):198.

[17] 羅和古.基于代謝組學(xué)的逍遙散方證相關(guān)的機(jī)理研究[D].北京中醫(yī)藥大學(xué)博士論文,2007.

[18] 高榮.銀黃注射液和銀黃口服液在大鼠體內(nèi)的藥動(dòng)學(xué)-藥效學(xué)研究和代謝組學(xué)初步研究[D].四川大學(xué)博士學(xué)位論文,2007.

[19] 葉華.用代謝組學(xué)方法評(píng)價(jià)復(fù)方丹參片對(duì)血瘀動(dòng)物的作用[D].陜西師范大學(xué)碩士學(xué)位論文,2011.

[20] 涂佳玉,阿基業(yè),文紅梅,等.通塞肪微丸干預(yù)缺血性腦中風(fēng)大鼠的腦組織代謝組學(xué)研究[J].中國(guó)藥理學(xué)通報(bào),2011,27(10):1467.

[21] 柳長(zhǎng)鳳,陳平平,劉樹民,等.基于代謝組學(xué)技術(shù)的黃連解毒湯配伍規(guī)律研究[J].中國(guó)實(shí)驗(yàn)方劑學(xué)雜志,2012,18(13): 146.

[22] 毛茜.基于化學(xué)成分差異性和主要藥效成分胃腸吸收差異性研究川木香煨制機(jī)理[D].成都中醫(yī)藥大學(xué)碩士學(xué)位論文,2012.

[23] 胡慧玲.“發(fā)汗”對(duì)厚樸化學(xué)成分及藥代動(dòng)力學(xué)影響的研究[D].成都中醫(yī)藥大學(xué)博士學(xué)位論文,2012.

[24] 王雪潔,李震宇,薛水玉,等.基于植物代謝組學(xué)技術(shù)的遠(yuǎn)志不同炮制品質(zhì)量控制研究[J].中草藥,2012,43(9):1727.

[25] 鄒亮,王戰(zhàn)國(guó),胡慧玲,等.HPLC-小粒徑色譜柱法測(cè)定紅景天提取物中的紅景天苷、酪醇和絡(luò)賽維[J].中草藥,2011,42(7):1334.

[26] Wang Z G, Hu H L, Chen F, et al.Metabolic Profiling Assisted Quality Assessment of Rhodiola rosea Extracts by High-Permance Liquid Chormatography [J].Planta Med,2012,(78):740.

[27] 張上上,劉心昱,鄭姝寧,等.骨碎補(bǔ)醇提物對(duì)骨質(zhì)疏松預(yù)防作用的大鼠尿液UPLC-MS/MS代謝組學(xué)研究[J].中國(guó)中藥雜志,2012,37(5):658.

[28] 查偉斌,阿基業(yè),王廣基,等.代謝組學(xué)策略評(píng)價(jià)銀杏提取物對(duì)高脂誘導(dǎo)動(dòng)脈粥樣硬化金黃地鼠代謝紊亂的藥效作用[J].中國(guó)天然藥物,2011,9(3):232.

[29] 吉星.知母提取物的成分分析及對(duì)T2DM大鼠干預(yù)代謝組學(xué)初探[D].廣東藥學(xué)院碩士學(xué)位論文,2010.

[30] 王安齊,王戰(zhàn)國(guó),楊俊毅,等.代謝組學(xué)技術(shù)在銀杏葉片質(zhì)量評(píng)價(jià)中的應(yīng)用初探[J].中國(guó)科技論文在線,2011.

[31] 譚光國(guó).中藥四逆湯化學(xué)物質(zhì)組和代謝組學(xué)研究[D].第二軍醫(yī)大學(xué)博士學(xué)位論文,2012.

[32] 崔毅菲,黃繩武,顏露.代謝組學(xué)在中藥制劑體內(nèi)評(píng)價(jià)的研究進(jìn)展[J].中國(guó)醫(yī)藥導(dǎo)報(bào),2010,7(32):6.

[33] Wang L, Wang Z J, Siukwan Wo, et al.A bio-activity guided in vitro pharmacokinetic method to improve the quality control of Chineses medicine, application to Si Wu Tang [J].International Journal of Pharmaceutics, 2011,(406):99.

[34] 呂永海.復(fù)方丹參片血清藥物化學(xué)及代謝組學(xué)研究[D].第二軍醫(yī)大學(xué)碩士學(xué)位論文,2010.

[35] 王穆,讓蔚清,張琪,等.四物湯對(duì)環(huán)磷酰胺所致血虛證治療后的代謝組學(xué)研究[J].中國(guó)中藥雜志,2010,35(5):630.

[36] 馬增春,霍超,周思思,等.四物湯對(duì)輻射致血虛證小鼠作用的代謝組學(xué)研究[J].中國(guó)中藥雜志,2012,37(9):1289.

[37] 梁琦,倪誠(chéng),顏賢忠,等.廣防己、粉防己的肝腎毒性及代謝組學(xué)比較研究[J].中國(guó)中藥雜志,2010,35(21):2882.

[38] Li L, Sun B, Zhang Q, et al.Metabonomics study on the toxicity of Hei-Shun-Pian, the processed lateral root of Aconitum carmichaelii Debx.(Rannunculaceae)[J].Journal of Ethnopharmacology, 2008,(116):561.

[39] 國(guó)家藥典委員會(huì).《中華人民共和國(guó)藥典》2010年版.一部[S].北京:中國(guó)醫(yī)藥科技出版社,2010.

[40] 尹恒,李曙光,白雪芳,等.植物代謝物組學(xué)的研究方法及其應(yīng)用[J].植物學(xué)通報(bào),2005,22(5):532.

[41] 王廣基,查偉斌,郝海平,等.代謝組學(xué)技術(shù)在中醫(yī)藥關(guān)鍵科學(xué)問(wèn)題研究中的應(yīng)用前景分析[J].中國(guó)天然藥物,2008,6(2):89.

[42] Xie B G, Gong T, Tang M H, et al.An approach based on HPLC-fingerprint and chemometrics to quality consistency evaluation of Liuwei Dihuang Pills produces by different manufacturers [J].Journal of Pharmaceutical and Biomedical Analysis, 2008,(48):1261.

[43] 張萍,任永申,鄢丹,等.基于微量量熱法表征的茵梔黃注射液質(zhì)量波動(dòng)評(píng)價(jià)方法研究[J].中成藥,2011,33(6) : 980.

[44] 闕寧寧.以藥效指標(biāo)代替中藥制劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的設(shè)想[J].江蘇藥學(xué)與臨床研究,2004,12(1) : 36.

[45] Wang X J, Sun H, Zhang A H, et al.Potential role of metabolomics apporoaches in the area of traditional Chinese medicine: As pillars of the bridge between Chinese and Western medicine [J].Journal of Pharmaceutical and Biomedical Analysis, 2011,(55):859.