龔樺，龔向明，鐘興武

(1.廣州醫(yī)學(xué)院荔灣醫(yī)院眼科，廣東廣州510170；2.廣州中山大學(xué)中山眼科中心，廣東廣州510060；3.中山大學(xué)中山眼科中心海南眼科醫(yī)院，海南海口570311)

5%那他霉素聯(lián)合0.2%氟康唑治療真菌性角膜炎65例療效觀察

龔樺1，龔向明2，鐘興武3

(1.廣州醫(yī)學(xué)院荔灣醫(yī)院眼科，廣東廣州510170；2.廣州中山大學(xué)中山眼科中心，廣東廣州510060；3.中山大學(xué)中山眼科中心海南眼科醫(yī)院，海南海口570311)

目的觀察聯(lián)合應(yīng)用5%那他霉素與0.2%氟康唑治療真菌性角膜炎的療效。方法收集2010年1月至2013年1月經(jīng)角膜病灶取材直接濕片鏡檢或真菌培養(yǎng)陽(yáng)性者共65例，根據(jù)角膜炎浸潤(rùn)的不同程度將病例分為非嚴(yán)重的中輕度組與嚴(yán)重的重度組，聯(lián)合應(yīng)用5%那他霉素與0.2%氟康唑滴眼，每小時(shí)各一次，經(jīng)規(guī)范治療7~10 d，視病情繼續(xù)藥物治療或手術(shù)治療，療程共7~50 d不等。臨床檢查及療效判斷標(biāo)準(zhǔn)兩組相同。結(jié)果非嚴(yán)重組24例，治愈23例（95.8%），1例有效（4.2%）；嚴(yán)重組41例，治愈12例（29.3%），有效11例（26.8%），無(wú)效18例（43.9%）。兩組間總的有效率差異具有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.01）。結(jié)論5%那他霉素聯(lián)合0.2%氟康唑治療真菌性角膜炎，特別是對(duì)非嚴(yán)重的中輕度者有非常滿意的療效，對(duì)嚴(yán)重的真菌性角膜炎也有較為滿意的效果。

真菌性角膜炎；那他霉素；氟康唑

近十多年來(lái)，我國(guó)真菌性角膜炎的發(fā)病率有不斷上升的趨勢(shì)。致病的真菌種屬主要是鐮刀菌與曲霉菌[1-4]。其因可能與廣譜抗生素與激素的濫用、國(guó)民相關(guān)文化衛(wèi)生知識(shí)水平以及對(duì)眼外傷的預(yù)防與處理不當(dāng)?shù)纫蛩赜嘘P(guān)。目前治療真菌性角膜炎較理想療效的藥物甚少，而且多數(shù)病例延誤診治病情嚴(yán)重，導(dǎo)致治療極為棘手、療效甚差、致盲率高甚至喪失眼球的結(jié)局。因此應(yīng)高度重視對(duì)本病積極合理的處理，提高治愈率，降低致盲率。聯(lián)合用藥以提高藥物抗真菌活性已成為研究熱點(diǎn)之一。本文將那他霉素聯(lián)合氟康唑治療真菌性角膜炎療效的觀察報(bào)道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料選取2010年1月至2013年1月在中山大學(xué)中山眼科中心就診（或由廣州醫(yī)學(xué)院荔灣醫(yī)院轉(zhuǎn)診）并經(jīng)角膜潰瘍病灶取材直接用10%氫氧化鉀濕片鏡檢或和真菌培養(yǎng)呈陽(yáng)性確診為真菌性角膜炎者65例，男性49例，女性16例，年齡17~79歲，平均(50.8±13.9)歲；其中35~59歲45例(69.2%)，15~34歲11例(16.9%)和60~79歲9例(13.8%)。職業(yè)：農(nóng)民46例(占70.8%)，其他為裝修工、個(gè)體戶等19例(占29.2%）。有明確眼外傷史36例，其中植物性外傷11例，金屬異物、石砂顆粒、水泥、瓷碎片傷等14例，因灰塵入眼或眼部不適而用手揉擦后發(fā)病者11例，不明原因29例。全部病例均為單側(cè)眼患者。

1.2 角膜炎病情分級(jí)根據(jù)角膜炎癥浸潤(rùn)的深度、潰瘍大小與前房積膿等情況為主要依據(jù)分為非嚴(yán)重型與嚴(yán)重型。非嚴(yán)重型24例(36.9%)，角膜潰瘍炎癥浸潤(rùn)達(dá)淺層與中層，即≤2/3角膜基質(zhì)厚度，潰瘍直徑≤6mm，前房無(wú)明顯反應(yīng)或有輕度反應(yīng)。嚴(yán)重型41例(63.1%)，角膜潰瘍炎癥浸潤(rùn)達(dá)角膜深層，即＞2/3角膜厚度或涉及全層角膜，潰瘍直徑＞6 mm，合并前房積膿。

1.3 治療方法全部病例滴用5%那他霉素眼液和0.2%氟康唑眼液，每小時(shí)一次。每次先滴用氟康唑，15 min后接著滴用那他霉素，讓那他霉素可較長(zhǎng)時(shí)間粘附在病灶表面。然后第二小時(shí)開(kāi)始滴第二次氟康唑與那他霉素，依次類推，每日可滴藥各12~13次。每晚涂上述氟康唑眼膏，酌情用阿托品散瞳。重者口服斯皮仁諾100 mg，2次/d。經(jīng)規(guī)則治療7~10 d，角膜潰瘍縮小或角膜炎癥浸潤(rùn)有所減退，則繼續(xù)藥物治療，療程7~50 d不等；如病情仍惡化，潰瘍擴(kuò)大，浸潤(rùn)加深或角膜穿孔危象，則及時(shí)予治療性角膜移植等手術(shù)處理。

1.4 療效判定（1）治愈：角膜潰瘍愈合，熒光素染色陰性，基質(zhì)炎癥浸潤(rùn)基本消失，疤痕形成，前房積膿吸收，房水Tyndall's征陰性。（2）有效：角膜潰瘍縮小或角膜炎癥浸潤(rùn)有所減退，前房積膿減少或完全吸收。（3）無(wú)效：角膜炎癥保持不變或加重，前房積膿無(wú)減少或增多，角膜潰瘍惡化形成穿孔者。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法應(yīng)用SPSS11.0統(tǒng)計(jì)學(xué)分析軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，治療效果和治療前后視力比較用χ2檢驗(yàn)，發(fā)病至接受診治的時(shí)間兩組比較用t檢驗(yàn)，以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 檢驗(yàn)室檢查結(jié)果65例中48例（48/65）施行角膜潰瘍病灶刮取組織用10%氫氧化鉀直接濕片鏡檢，發(fā)現(xiàn)真菌菌絲40例，陽(yáng)性率為83.3%；陰性8例，但這8例真菌培養(yǎng)卻為陽(yáng)性，見(jiàn)真菌生長(zhǎng)。65例中角膜病灶刮取組織作真菌培養(yǎng)者51例，有真菌生長(zhǎng)者47例，陽(yáng)性率為92.2%；無(wú)真菌生長(zhǎng)者4例(7.8%)。真菌培養(yǎng)47例分離鑒別的致病真菌株如下：鐮刀菌屬13例，占27.7%，包括茄病鐮刀菌10例及腹孢鐮刀菌、串珠鐮刀菌、尖孢鐮刀菌各1例；曲霉菌屬12例，占25.5%，包括黃曲霉菌6例及土曲霉菌、煙曲霉菌、黑曲霉菌各2例；還有禾草蠕孢霉菌7例，毛霉菌6例，膝曲彎孢霉菌4例，青霉菌3例，酵母桿真菌1例與未定種者1例。另外做角膜組織病理切片檢查發(fā)現(xiàn)真菌菌絲1例。

2.2 治療結(jié)果65例患者中非嚴(yán)重組24例，全部治療有效，完全治愈23例(95.8%)，療程16~75 d，平均(36.4±14.3)d；嚴(yán)重組41例，無(wú)效18例(43.9%)，其中10例施行了治療性角膜移植，1例施行結(jié)膜瓣遮蓋，7例因角膜大穿孔或合并眼內(nèi)炎施行眼內(nèi)容剜出術(shù)或眼球摘除術(shù)，療程21~67 d，平均(39±17.4)d，見(jiàn)表1。

表1 治療結(jié)果[例（%）]

2.3 主要致病真菌株與治療效果的關(guān)系本組所有病例中曲霉菌屬真菌性角膜炎治療效果最好，有效比率達(dá)83.3%；毛霉菌菌性角膜炎治療效果次之，有效比率達(dá)66.6%；鐮刀菌屬性角膜炎治療效果位列第三位，有效比率達(dá)61.5%；禾草蠕孢霉菌性角膜炎治療效果最差，有效比率僅為14.3%，見(jiàn)表2。

表2 主要致病真菌株與治療效果的關(guān)系

2.4 發(fā)病至診治的時(shí)間非嚴(yán)重組7~36 d，平均(16.6±7.1)d；嚴(yán)重組9~90 d，平均(29.5±19.1)d。兩組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=3.17，P<0.01)。

2.5 治療前后視力非嚴(yán)重組經(jīng)治療后視力改善明顯，嚴(yán)重組中有7例因角膜大穿孔或合并眼內(nèi)炎施行眼內(nèi)容剜出術(shù)或眼球摘除術(shù)而無(wú)光感，見(jiàn)表3。

表3 治療前后視力[例（%）]

3 討論

真菌性角膜炎在我國(guó)華北、華中與華南經(jīng)濟(jì)相對(duì)發(fā)達(dá)地區(qū)的調(diào)研報(bào)道顯示：真菌性角膜炎的發(fā)病率近十多年仍在不斷上升[1-4]。山東青島地區(qū)謝立信等[3]報(bào)道，住院的感染性角膜潰瘍中，真菌性角膜炎占61.9%，這數(shù)據(jù)雖然不代表實(shí)際的發(fā)病率，但也基本顯現(xiàn)出在中國(guó)北方嚴(yán)重的感染性角膜潰瘍中，真菌性角膜炎已居首位。各地報(bào)道的主要致病真菌病原體依次是鐮刀菌、曲霉菌等[1-4]。在氣候常年溫暖、濕度較高的南方廣東，各種真菌較易滋生，若不注意公共環(huán)境衛(wèi)生、個(gè)人眼部衛(wèi)生和眼外傷的預(yù)防與及時(shí)處理，獲得感染的概率將會(huì)高于其他地區(qū)，感染的真菌種類也將更復(fù)雜。本研究病例雖然較少，培養(yǎng)鑒定的真菌株只有47例，其中鐮刀菌屬13例(27.6%)，曲霉菌屬12例(25.5%)，兩者為最主要的致病菌，與上述報(bào)道一致。其次是禾草蠕孢霉菌與毛霉菌(兩者共占27.6%)居第二，其后是膝曲彎孢霉菌與青霉菌，與既往國(guó)內(nèi)報(bào)道的青霉菌屬真菌感染繼鐮刀菌屬及曲霉菌屬之后穩(wěn)居第三有所不同[1，4]。這一現(xiàn)象反映出地處華南的廣東地區(qū)，主要角膜炎致病真菌仍然是鐮刀菌、曲霉菌，其次致病真菌的地位有所改變，而且種屬也趨向復(fù)雜。

目前針對(duì)真菌性角膜炎的治療，首先是眼局部給藥且要求藥物高效而低毒。我國(guó)過(guò)去多年來(lái)應(yīng)用二性霉素B較多，至今二性霉素B因毒性大和其他一些限制性因素，以致在抗絲狀真菌藥物的選擇中，逐漸被那他霉素所取代[5]。那他霉素具有廣譜抗真菌活性，包括對(duì)多種念珠菌、鐮刀菌、尖孢子菌和青霉菌等。鐮刀菌對(duì)那他霉素敏感者達(dá)93.4%[6]。那他霉素滴眼劑型穩(wěn)定，無(wú)刺激癥與毒性。唯一的缺點(diǎn)是如同二性霉素B那樣對(duì)角膜上皮的穿透力差。然而，真菌性角膜炎上皮已被破壞，這等于給藥物分子的滲透消除了一道屏障。另外，那他霉素呈糊狀的分子團(tuán)粒與角膜組織粘附在一起，可延長(zhǎng)藥物與角膜組織的接觸時(shí)間，并降低了結(jié)膜囊淚液的稀釋作用[5]，有利于提高那他霉素在角膜內(nèi)的抑菌濃度。Kalavathy等[5]單用那他霉素每小時(shí)滴眼治療嚴(yán)重的真菌性角膜炎治愈率達(dá)61.5%，療效獲得肯定。列入本研究的65例中41例為嚴(yán)重型(63%)，這組病例顯然耽誤了早期就診時(shí)間，自發(fā)病到就診時(shí)間平均長(zhǎng)達(dá)(29.5±19.1)d，與非嚴(yán)重組相比差異有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)。由于本研究嚴(yán)重組的病例多，臨床想要更有把握控制感染，采用聯(lián)合用藥，希望通過(guò)藥物的協(xié)同或相加等作用提高藥物的抗真菌活性和耐受性減少耐藥性的產(chǎn)生，或擴(kuò)大抗真菌譜的范圍，以提高療效。很早前Kalavathy等[5]報(bào)道，那他霉素與酮康唑聯(lián)用，在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中對(duì)曲霉菌角膜炎有效。最近也有報(bào)道那他霉素與益康唑同時(shí)滴眼治療真菌性角膜炎，結(jié)果顯示既無(wú)藥物的添加作用又無(wú)毒性作用[7]。二性霉素B聯(lián)合氟康唑治療真菌性角膜炎也獲得81%~88.9%的治愈率[8]。本研究選擇眼部毒性較二性霉素低的那他霉素與氟康唑滴眼液聯(lián)用，目的是利用那他霉素對(duì)絲狀真菌，尤其對(duì)鐮刀菌和曲霉菌較敏感[9]，以及氟康唑?qū)Χ喾N念珠菌敏感，角膜穿透力強(qiáng)，可達(dá)到角膜深層和前房，生物利用度高等特性，希望受益于藥效相加作用，提高對(duì)嚴(yán)重真菌性角膜炎的療效。臨床觀察結(jié)果顯示，對(duì)中淺層角膜炎治愈率達(dá)95.8%，總有效率為100%；對(duì)炎癥達(dá)角膜深層與全層的嚴(yán)重組，總有效率為56.1%，未發(fā)生毒性反應(yīng)。比孫昱昭等[10]報(bào)道的角膜潰瘍清創(chuàng)后單用5%那他霉素滴眼治療中重度真菌性角膜炎（治愈率分別為71%與43%）的效果較優(yōu)。兩藥合用并未發(fā)生拮抗作用，而可能有相加作用。另外結(jié)果還顯示聯(lián)用那他霉素與氟康唑治療鐮刀菌、曲霉菌、青霉菌、毛霉菌性角膜炎的效果均較滿意，而治療禾草蠕孢霉菌感染的反應(yīng)較差。

真菌性角膜炎發(fā)病率在我國(guó)仍在不斷上升，大多數(shù)患者是農(nóng)民，大部分與不同程度的眼外傷（包括不合理地用手擦眼）有關(guān)。本研究63%嚴(yán)重真菌性角膜炎與延誤治療有關(guān)。非嚴(yán)重組與嚴(yán)重組的預(yù)后有顯著差異，聯(lián)合應(yīng)用5%那他霉素與0.2%氟康唑，對(duì)較早治療的非嚴(yán)重組（包括角膜淺層與中層感染）療效顯著；對(duì)嚴(yán)重組的深層角膜感染也具有較為滿意的療效。

目前我國(guó)大多數(shù)地區(qū)的二級(jí)醫(yī)療單位，對(duì)真菌性角膜炎的診斷多為臨床治療性診斷，較少采用濕片鏡檢及真菌培養(yǎng)鑒別，更缺乏藥敏試驗(yàn)。在這種情況下，為了較有把握地、及早地迅速控制角膜真菌（包括絲狀與酵母樣真菌）感染，采用5%那他霉素與0.2%氟康唑聯(lián)合應(yīng)用，安全有效，值得臨床作為首選的治療方案應(yīng)用。

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Combined use of 5%natamycin and 0.2%fluconazole for the treatment of fungal keratitis.

GONG Hua1,GONG Xiang-ming2,ZHONG Xing-wu3.1.Depatment of Ophthamology,the Liwan Hospital of Guangzhou Medical College, Guangzhou 510170,Guangdong,CHINA;2.Zhongshan Ophthalmic Center,Sun Yat-sen University,Guangzhou 510060, Guangdong,CHINA;3.Hainan Eye Hospital,Zhongshan Ophthalmic Center,Sun Yat-sen University,Haikou 570311, Hainan,CHINA

ObjectiveTo observe the clinical effects of combined use of 5%natamycin and 0.2%fluconazole for the treatment of fungal keratitis.MethodsSixty-five patients with fungal keratitis were collected from Jan.2010 to Jan. 2013 in the study.The patients were divided into the non-severe group and the severe group base on the degree of corneal inflammation,which were treated with topical 5%natamycin and 0.2%fluconazole hourly,for 7~10 d.According to the disease status,medication or surgery were applied,for 7~50 d.Clinical examination and clinical criteria were identical in the two groups.ResultsTwenty-three(95.8%)of 24 patients with non-severe keratitis were healed,and 1(4.2%) showed effective response to treatment,while 12(29.3%)of 41 patients with severe keratitis were healed,11(26.8%) showed response to treatment,and 18(43.9%)failed.The total effective rate showed statistically significant difference between the two groups(P<0.01).ConclusionCombined use of 5%natamycin and 0.2%fluconazole for the treatment of fungal keratitis has favorable effect,especially for the non-severe fungal keratitis.

Fungal keratitis;Natamycin;Fluconazole

R722.21

A

1003—6350（2013）16—2377—03

10.3969/j.issn.1003-6350.2013.16.0981

2013-05-18)

龔樺。E-mail：hngz.02059@163.com