張學會 牛菲菲 張曉蘭 沈曉嵐

支氣管哮喘(bronchial asthma，BA)簡稱哮喘，是由肥大細胞、嗜酸性粒細胞、T 淋巴細胞等多種細胞參與的慢性變態(tài)反應性炎癥性疾病，是臨床常見的呼吸道疾病，可伴有氣道對多種刺激因子反應性增高及廣泛、可逆性氣流阻塞癥狀發(fā)生［1］。甲基黃嘌呤是一類廣泛用于治療哮喘的藥物，它可以全面降低氣管阻力而消除肺氣管梗阻，改善氣血交換和呼吸困難［2］。氨茶堿和多索茶堿為臨床常用的甲基黃嘌呤類藥物。研究表明，多索茶堿與傳統(tǒng)藥物茶堿和氨茶堿相比，療效高且毒性低，治療效果較氨茶堿顯著［3］，未見本品引起的成癮性和對中樞神經(jīng)系統(tǒng)、胃腸道及心功能等的影響［4］。

本研究運用RevMan 5.0 軟件，對甲基黃嘌呤類藥物氨茶堿與多索茶堿進行分析，比較其治療哮喘的有效性、安全性。

1 資料與方法

文獻來源于中國期刊全文數(shù)據(jù)庫CNKI 及萬方數(shù)據(jù)庫收錄的關于氨茶堿與多索茶堿治療哮喘的試驗，發(fā)表時間為2002 ～2012 年。檢索主題詞或關鍵詞為“氨茶堿”、“多索茶堿”及“哮喘”，匹配度為模糊。

1.1 文獻納入和排除標準

1.1.1 文獻納入標準:(1)原始資料為已公開發(fā)表的中文文獻;(2)原始文獻內(nèi)容為有關氨茶堿與多索茶堿治療哮喘的臨床試驗;(3)原始資料類型為前瞻性隨機研究或設計良好的非隨機對照研究，有明確的臨床總有效率、肺功能改善率及不良反應發(fā)生率3 個結局變量資料。

1.1.2 文獻排除標準:(1)原始文獻內(nèi)容不是直接進行氨茶堿與多索茶堿治療哮喘疾病的研究;(2)治療組或對照組無具體療效的例數(shù);(3)原始文獻中所采用結局變量不全或與其他文獻不一致。

1.2 發(fā)表偏倚性及同質性的分析 以Meta 分析結果中的2 組療效的比值比(OR)為橫坐標，以SE 為縱坐標繪出漏斗圖，分析文獻資料的分布形態(tài)，判斷是否存在發(fā)表偏倚性，并分析其同質性。

1.3 統(tǒng)計方法 統(tǒng)計分析方法應用國際循證醫(yī)學協(xié)作網(wǎng)提供的統(tǒng)計軟件RevMan 5.0，對所收集的數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計，對臨床總有效率、肺功能改善率及不良反應的發(fā)生率進行Meta 分析。

2 結果

2.1 文獻篩選結果 共檢索到294 篇，人工初選關于氨茶堿與多索茶堿治療哮喘的文獻32 篇，有14 篇與納入標準相符，入選文獻均為隨機對照試驗研究。由2 名獨立的研究者分別對納入的各臨床試驗采用修改后Jadad 量表進行評分，1 ～3 分視為低質量，4 ～7 分視為高質量。其中5 篇文獻質量較高，均為4 分;其余質量較一般。

2.2 數(shù)據(jù)提取 從文獻中提取出試驗總例數(shù)、有效例數(shù)、肺功能改善例數(shù)及不良反應例數(shù)。見表1。

表1 納入文獻的數(shù)據(jù)(例數(shù)/總例數(shù))

2.3 原始文獻偏倚性及同質性的分析結果

2.3.1 偏倚性分析結果:根據(jù)入選的原始文獻數(shù)據(jù)繪制的漏斗圖(圖1)分析，中軸越靠近右側，則研究結果越提示為有效的結果;中軸越靠近左側，則研究結果越提示為無效的結果;沒有偏倚，則呈現(xiàn)對漏斗狀;如果存在偏倚，就會出現(xiàn)缺角。圖1 大致呈現(xiàn)對稱的倒漏斗狀，主要分布在中部和頂部，散在圖形左右分布不均，提示可能存在一些偏倚，但偏倚性不大。

2.3.2 同質性分析結果:2 組的臨床有效率、肺功能改善率及不良反應發(fā)生率的Meta 分析結果(圖2 ～4)顯示各試驗間有同質性，可用固定效應模型進行分析。2.4 臨床總有效率的Meta 分析結果 有1506 例患者參與臨床有效性評價，其中氨茶堿組738 例，552 例有效，有效率為74.8%。多索茶堿組768 例，693 例有效，有效率為90.2%，2 組相比，差異有統(tǒng)計學意義(OR =0.31，95%CI:0.23 ～0.42，P ＜0.01)。見圖2。

圖1 氨茶堿與多索茶堿臨床有效率比較的漏斗圖

2.5 肺功能改善率的Meta 分析結果 有610 例患者參與肺功能評價，其中氨茶堿組292 例，212 例有效，有效率為72.6%。多索茶堿組318 例，283 例有效，有效率為89.0%，2 組相比，差異有統(tǒng)計學意義(OR =0.33，95%CI:0.21 ～0.50，P ＜0.01)。見圖3。

2.6 不良反應發(fā)生率的Meta 分析結果 有1468 例患者參與安全性評價，其中氨茶堿組718 例，138 例發(fā)生不良反應，發(fā)生率為19.2%。多索茶堿組750 例，47 例出現(xiàn)不良反應，發(fā)生率為6.23%，2 組相比，差異有統(tǒng)計學意義(OR =3.62，95%CI:2.55 ～5.14，P ＜0.01)。見圖4。

3 討論

多索茶堿是一種新型甲基黃嘌呤衍生物，是在氨茶堿分子結構的N-7 位增加了一個黃嘌呤環(huán)狀結構，對呼吸系統(tǒng)的作用更勝過茶堿類藥物［19-20］，對肺外其他系統(tǒng)如心血管系統(tǒng)、中樞神經(jīng)系統(tǒng)、消化系統(tǒng)等的腺苷受體親和力僅是茶堿的1/10，因而對這些系統(tǒng)作用輕微，臨床應用不良反應更少［21］。

Meta 分析作為一種新的文獻研究分析方法，能系統(tǒng)、客觀地對多個研究結果進行評價和定量分析，從而提高了檢驗統(tǒng)計效能。本文研究對象為近10 年發(fā)表的研究氨茶堿與多索茶堿治療哮喘的文獻，共14 篇文獻入選，采用Meta 分析的方法對2 種藥物的有效性及安全性進行綜合比較，得出結論為多索茶堿的療效與安全性均優(yōu)于氨茶堿。

由于本次評價納入文獻在方法學質量方面存在不足，影響結果的可靠性。14 個研究的結局指標數(shù)據(jù)不完整，而且每個研究治療療程只有7 ～14 d，沒有隨訪資料及相關數(shù)據(jù)，可能影響本次研究的結論。本研究只能反映近期內(nèi)多索茶堿對哮喘的有效性和安全性發(fā)生率，還有待更多高質量的隨機對照試驗予以證實。

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