余 紅

(重慶市墊江縣人民醫(yī)院內(nèi)分泌科，重慶 408300)

動脈粥樣硬化是外源性和內(nèi)源性因素共同作用、逐步發(fā)展而形成的。目前，內(nèi)源性因素中的遺傳性因素已經(jīng)確認(rèn)[1];外源性因素眾多，最重要的是慢性高血糖、胰島素抵抗、高胰島素血癥誘導(dǎo)的氧化應(yīng)激和病理性糖基化產(chǎn)物[2]。眾所周知，一氧化氮含量下降以及黏附分子和自由基濃度增加可加重內(nèi)皮損傷，而胰島素抵抗可拮抗胰島素效應(yīng)并促進(jìn)動脈粥樣硬化病變進(jìn)展[3]。內(nèi)膜中層厚度(IMT)增加也是心血管疾病、頸動脈和外周動脈動脈粥樣硬化進(jìn)展的重要預(yù)示指標(biāo)[4]，且與年齡、性別、高血壓、高脂血癥、吸煙、肥胖、白細(xì)胞增多、C－反應(yīng)蛋白、纖維蛋白原和同型半胱氨酸、肺炎衣原體、糖尿病和胰島素抵抗等指標(biāo)之間存在強(qiáng)相關(guān)性[5]。此外，微血管并發(fā)癥甚至在臨床前階段(由于腎病致尿微量白蛋白)的微血管并發(fā)癥，既是動脈粥樣硬化進(jìn)程的加速器，也是增加心血管疾病紊亂的危險(xiǎn)因子[6]。超聲圖像提示，動脈粥樣硬化病變面積和體積的增加比IMT的緩慢增加更加迅速[7]，但其高并發(fā)癥率以及血管和代謝因素的影響需要評估2型糖尿病患者血管壁早期病變及其臨床意義。本研究旨在探討多普勒超聲檢查的頸動脈IMT與2型糖尿病患者性別、年齡和臨床特征之間的關(guān)系。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇醫(yī)院2009年3月至2011年3月門診及住院2型糖尿病患者73例，作為研究組，年齡50～70歲，平均(63.6±7.5)歲;影響心血管疾病紊亂的危險(xiǎn)因素不超過3項(xiàng)(心血管紊亂可以影響頸動脈IMT)，包括高血壓、吸煙、血脂異常。對照組為健康人群74例，平均(62.2±7.5)歲。本研究獲得了醫(yī)院倫理研究委員會同意并征得患者同意。根據(jù)病史和詢問，收集了2型糖尿病的以下幾個臨床特征:診斷為該病后的持續(xù)時(shí)間(以年為單位);抗糖尿病的治療方法(胰島素、口服降糖藥物或聯(lián)合胰島素和口服藥物);血糖控制狀況[以糖化血紅蛋白(HbA1c)水平來衡量];代謝綜合征的患病率(依據(jù)國際糖尿病聯(lián)合學(xué)會標(biāo)準(zhǔn));大血管病變并發(fā)癥的患病率(缺血性心臟疾病，包括心肌梗死、外周動脈疾病、中風(fēng)或短暫性缺血);微血管并發(fā)癥的患病率(視網(wǎng)膜病變、腎病、神經(jīng)病變、糖尿病足)。同時(shí)，記錄動脈高壓、吸煙、肥胖和血脂異常的患病率。臨床檢查還包括心臟節(jié)律的頻率和節(jié)律、收縮壓、舒張壓、體重、體重指數(shù)(BMI)以及中央和/或外周神經(jīng)系統(tǒng)損傷的跡象，包括糖尿病神經(jīng)病變的特征。

1.2 IMT 檢測

頸動脈IMT采用高分辨率多普勒超聲儀測定(Esaote My－Lab60 apparatus)。測量方法:在頸總動脈距離分叉處10 mm(adk有動脈粥樣硬化則為20 mm)內(nèi)，選取5個點(diǎn)，任意兩點(diǎn)相隔2～4 mm;在分叉段和有動脈粥樣硬化病變的地方選取3點(diǎn);在頸內(nèi)動脈處(ICA)，距離分叉10 mm內(nèi)(若有動脈粥樣硬化，可以大于這個距離)選取3點(diǎn)定位。增厚的IMT與粥樣硬化斑塊之間的差異以曼海姆頸動脈內(nèi)膜－中層共識來分析。記錄頸總動脈IMT的最大值、平均值和頸內(nèi)動脈、頸總動脈分叉處IMT的平均值。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SPSS 13.0軟件統(tǒng)計(jì)分析，P＜0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。因多數(shù)定量資料不成正態(tài)分布，故單因素分析采用非參數(shù)檢驗(yàn)。兩組間比較采用Mann－Whitney U檢驗(yàn)，三組間比較用Kruskal沃利斯檢驗(yàn)。2×2列聯(lián)表的二分變量的單因素分析采用Fisher精確檢驗(yàn)，3×2列聯(lián)表采用 χ2檢驗(yàn)。對相關(guān)因子進(jìn)行多元回歸分析。若為非有序變量，則采用ANCOVA檢驗(yàn)該獨(dú)立變量的效應(yīng)。若因變量可以作為一個二分變量則采用Logistic回歸分析。年齡和疾病的持續(xù)時(shí)間被認(rèn)為是連續(xù)協(xié)變量。表格包括變量從模型中去除和沒有去除的 P值。在有序分類獨(dú)立變量的情況下，P值隨著“+”或“－”標(biāo)志顯示非獨(dú)立和獨(dú)立變量之間的關(guān)系(“+”表示的獨(dú)立變量的值的增加值為因變量，反之亦然)。“+M”提示男性對因變量有重要效應(yīng)。

2 結(jié)果

2.1 臨床基本資料

見表1。結(jié)果顯示，研究組性別和年齡與對照組無顯著性差異，肥胖、代謝綜合征、動脈高壓和心血管疾病的危險(xiǎn)因素(大血管病變并發(fā)癥)在2型糖尿病中更流行(P均小于0.05)。檢查部位如出現(xiàn)巨大動脈粥樣硬化病變和病理性肥胖則不檢查IMT，其中研究組占 6.53%(29/444段)，對照組占 2.74%(12/438段)。測量數(shù)據(jù)完整性最高的是頸總動脈(兩組均為100%)，最低的是頸內(nèi)動脈(研究組90%，對照組96%)。研究組IMT平均值和最大值均顯著高于對照組，見表2。結(jié)果提示，年齡和性別是糖尿病患者IMT增加的重要獨(dú)立預(yù)示指標(biāo)，而不是血管危險(xiǎn)因素。

2.2 IMT與各因素間的關(guān)系

血管病變并發(fā)癥:單因素分析提示，大血管病變并發(fā)癥與左右頸總動脈IMT存在顯著相關(guān)性。多元回歸分析表明，年齡與左右頸總動脈、右分叉IMT，男性與左側(cè)頸總動脈、左側(cè)分叉處、左側(cè)頸內(nèi)動脈IMT，疾病持續(xù)時(shí)間與右側(cè)頸內(nèi)動脈IMT存在著強(qiáng)相關(guān)性。在排除59～67歲的患者后，列出了單因素分析中減弱這種關(guān)聯(lián)性的因素，有一點(diǎn)例外的是，在年齡為59～67歲的患者中，右側(cè)頸總動脈IMT與大血管病變并發(fā)癥仍然有著顯著相關(guān)性(見表3和表4)。年齡在59和67之間的患者，大血管并發(fā)癥與右側(cè)頸總動脈平均 IMT[F(1，21)=7.51，P=0.01]和最大 IMT[F(1，21)=7.01，P=0.02]間存在顯著相關(guān)性，并發(fā)癥與較高的 IMT相關(guān)聯(lián)。但本研究中未發(fā)現(xiàn)IMT與糖尿病患者微血管并發(fā)癥間存在相關(guān)性。

糖化血紅蛋白濃度:在本研究中，沒有發(fā)現(xiàn)IMT與糖化血紅蛋白濃度相關(guān)性。但是，當(dāng)排除代謝綜合征患者后，發(fā)現(xiàn)右頸總動脈分叉處IMT均值與糖化血紅蛋白濃度相關(guān)(Spearman秩相關(guān)系數(shù)，R=0.61，P=0.05)。

治療方法:抗糖尿病治療方法與右頸總動脈IMT均值、最大值和右頸內(nèi)動脈IMT均值與這6段IMT最小值之差有相關(guān)性。

表2 兩組頸動脈IMT測定值(mm，)

表2 兩組頸動脈IMT測定值(mm，)

項(xiàng)目右頸總動脈最大值右頸總動脈均值右分叉均值右頸內(nèi)動脈均值左頸總動脈最大值左頸總動脈均值左分叉均值左頸內(nèi)動脈均值研究組(n=73)0.852 ± 0.2000.731 ± 0.1670.816 ± 0.2630.593 ± 0.2060.916 ± 0.2360.775 ± 0.1900.866 ± 0.2300.616 ± 0.218對照組(n=74)0.763 ± 0.1850.667 ± 0.1550.788 ± 0.2270.557 ± 0.1890.786 ± 0.1620.681 ± 0.1330.800 ± 0.2470.552 ± 0.167 P值0.0040.010.30.170.00040.00090.09

疾病持續(xù)時(shí)間:與右頸總動脈IMT均值、最大值和右頸內(nèi)動脈IMT均值呈正相關(guān)。值得注意的是，口服降糖藥物的患者病程比單用胰島素治療或同時(shí)服用這兩種藥物的患者病程要短[(8.5 ±6.4)年對(14.4 ±9.0)年對(15.6 ±7.5)年，P=0.002]，而單用胰島素治療與同時(shí)服用這兩種藥物的患者病程沒有差異。再者，聯(lián)合治療患者IMT均值常出現(xiàn)在右頸內(nèi)動脈，且通常更肥胖、體重指數(shù)更高而糖化血紅蛋白和低密度脂蛋白膽固醇濃度更低，并更常接受他汀類藥物治療(見表5)。

3 討論

糖尿病是動脈粥樣硬化的獨(dú)立危險(xiǎn)因子，常導(dǎo)致心血管并發(fā)癥。糖耐量降低的患者特別是糖尿病患者，通常IMT增加[8]，甚至新發(fā)糖尿病患者也可發(fā)現(xiàn)頸動脈IMT增加，這表明這一異常發(fā)生于疾病的臨床表現(xiàn)之前[9]。糖尿病患者的IMT增加的主要危險(xiǎn)因素包括肥胖、血脂異常、高胰島素血癥，這些均是構(gòu)成胰島素抵抗綜合征構(gòu)成的主要原因。

本研究中，發(fā)現(xiàn)糖尿病患者頸總動脈IMT高于對照組，尤其是左頸總動脈IMT，主要是因?yàn)閮蓚?cè)血管壁的生物力學(xué)和血流動力學(xué)差異造成的[10]。年齡和男性是糖尿病患者IMT的重要影響因子。但未發(fā)現(xiàn)IMT和已分析心血管危險(xiǎn)因素之間存在相關(guān)性，雖然右頸動脈分叉IMT與心血管危險(xiǎn)因素相關(guān)性P值接近顯著性差異，可能是因?yàn)槟挲g和糖尿病代謝異常的影響[11]。

本研究中還觀察到，IMT與糖尿病大血管并發(fā)癥的患病率之間存在相關(guān)性，即使排除年齡和性別的影響，該相關(guān)性在58～67歲的患者群中依然存在。而IMT與血管危險(xiǎn)因子如缺血性心臟疾病和有癥狀的動脈粥樣硬化、中風(fēng)等之間存在強(qiáng)相關(guān)性，這一點(diǎn)已被許多研究證實(shí)[12]。本研究結(jié)果證實(shí)，超聲檢查的IMT可作為預(yù)測2型糖尿病心并發(fā)血管疾病危險(xiǎn)的指標(biāo)。值得注意的是，本研究中的某些動脈IMT和血糖水平(以糖化血紅蛋白表示)之間存在相關(guān)性。

表3 研究組中大血管并發(fā)癥和小血管并發(fā)癥與患者年齡、性別和IMT單變量分析

表4 糖尿病臨床特點(diǎn)與IMT的多元回歸分析(P值見前表，為了有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，β值為給定值)

表5 單用胰島素和胰島素聯(lián)合口服降糖藥治療糖尿病患者的一般資料

ARIC和INVADE研究顯示，糖化血紅蛋白濃度是影響糖尿病患者IMT的一個獨(dú)立因子，也是心血管疾病的危險(xiǎn)獨(dú)立因子[13]。ACCORD，ADVANCE，UKPDS，VADT 的研究發(fā)現(xiàn)，控制血糖可以更好地控制動脈粥樣硬化早期病變的進(jìn)展，降低心血管疾病的危險(xiǎn)[14]。即使在血糖控制(HbA1c為 5.8% ～6.4%)很好的患者，進(jìn)一步完善改善血糖水平也可防止頸動脈IMT，而超聲檢查是一種監(jiān)測這些病變進(jìn)展很有價(jià)值的方法[15]。IMT取決于糖尿病的持續(xù)時(shí)間，而患者糖化血紅蛋白每增加1%時(shí)，則IMT可增加30%[16]。

在健康人群、新發(fā)糖尿病和多年糖尿病的患者中，頸動脈粥樣硬化在逐漸增加，這與糖尿病對頸動脈粥樣硬化病變的持續(xù)影響時(shí)間有關(guān)，甚至在臨床發(fā)病前，這些病變就已經(jīng)存在[17]。

分析不同方案治療糖尿病可能產(chǎn)生的影響時(shí)，發(fā)現(xiàn)口服降糖藥物的患者IMT更小，但其病程較短，故再選擇病程相似的僅單服用胰島素與口服降糖藥物聯(lián)合胰島素的患者比較，結(jié)果表明，聯(lián)合治療的優(yōu)勢僅在于右側(cè)頸內(nèi)動脈IMT。大型前瞻性研究試驗(yàn)認(rèn)為，強(qiáng)化抗糖尿病治療可能會降低重型心血管并發(fā)癥的發(fā)生率[14]，這一觀點(diǎn)僅適合口服降糖藥物和胰島素治療的患者。EDIC顯示，在沒有其他心血管危險(xiǎn)因子存在的青年患者(13～40歲)的中，并沒有發(fā)現(xiàn)積極治療與傳統(tǒng)治療時(shí)頸總動脈和頸內(nèi)動脈IMT存在差異。胰島素強(qiáng)化治療可以降低任何心血管并發(fā)癥的危險(xiǎn)(42%)，降低心肌梗死或卒中的危險(xiǎn)(57%)，顯著降低微血管并發(fā)癥的危險(xiǎn)[18]。

采用胰島素復(fù)方治療2型糖尿病比注射治療(每天4次)可更有效地控制血糖水平(糖化血紅蛋白)，但不能有效改善頸動脈IMT[19]。6個月的試驗(yàn)觀察發(fā)現(xiàn)，強(qiáng)化聯(lián)合用藥(3種作用機(jī)制不同的口服藥物)可有效改善新發(fā)糖尿病患者(＜1年)頸動脈IMT[(0.88 ±0.26)mm 對(0.96 ±0.22)mm][20]。在本研究中，積極治療的患者常服用他汀類藥物調(diào)脂，但沒有發(fā)現(xiàn)IMT與血脂異常之間存在關(guān)聯(lián)?？紤]他汀類藥物作用的多效性，應(yīng)用也是必要的[21]。本研究結(jié)果表明，抗糖尿病的強(qiáng)化治療對頸內(nèi)動脈的早期病變有積極作用，可間接降低血管疾病的危險(xiǎn)。

值得注意的是，多數(shù)患者與糖尿病特征相關(guān)是右側(cè)的某段IMT，而年輕患者沒有這種左右側(cè)的差異[22]，但在隨后的進(jìn)展中與左側(cè)的關(guān)聯(lián)性更大。然而，在65歲以上和有心血管疾病的患者中，這種差異又減少了[23]。這些特征提示，動脈粥樣硬化過程的主導(dǎo)力量是重塑血管壁的生物力學(xué)。筆者認(rèn)為，頸動脈壁對血流流變學(xué)的順應(yīng)性降低是過度反應(yīng)和右側(cè)頸動脈異常的主要原因。已有報(bào)道，臨界性高血壓、單純收縮期高血壓患者右頸動脈IMT增加;右頸總動脈IMT也是穩(wěn)定型缺血性心臟病患者急性冠脈事件的預(yù)測指標(biāo)[24]。CARDIA研究結(jié)果表明，糖尿病、動脈性高血壓和吸煙對分叉處的IMT影響更大，而低密度脂蛋白濃度主要影響頸內(nèi)動脈IMT[24]。

在CAPS的研究中，包括糖尿病在內(nèi)的血管危險(xiǎn)因素，與頸內(nèi)動脈IMT的關(guān)聯(lián)性比頸總動脈IMT的關(guān)聯(lián)性更大[25]。這表明每側(cè)動脈在血液動力學(xué)、代謝和生物化學(xué)因素等方面的不同，導(dǎo)致其IMT不同，從而每側(cè)頸動脈的IMT的預(yù)示價(jià)值是不同的。

本研究證實(shí)，2型糖尿病超聲探測的IMT是頸動脈早期動脈粥樣硬化的敏感標(biāo)志物，提示了右側(cè)頸內(nèi)動脈和右側(cè)頸總動脈分叉處IMT的臨床價(jià)值。

頸動脈IMT與特定年齡段或有血管危險(xiǎn)因素的糖尿病患者的血糖控制、大血管并發(fā)癥的相關(guān)性，以及頸動脈IMT與抗糖尿病治療方法之間的關(guān)系，可用于心血管疾病危險(xiǎn)因素的評估，也可作為糖尿病最佳治療方案選擇的依據(jù)。

[1]Juo SH.Genetics of carotid atherosclerosis[J].Front Biosci，2009，14:4525－4534.

[2]Cersosimo E，De Fronzo RA.Insulin resistance and endothelial dysfunction:the road map to cardiovascular diseases[J].Diabetes Metab Res Rev，2006，22:423 －436.

[3]Potenza MA，Gagliardi S，Nacci C，et al.Endothelial dysfunction in diabetes:from mechanisms to therapeutic targets[J].Curr Med Chem，2009，16:94－112.

[4]Polak JF，Person SD，Wei GS，et al.Segment－specific associations of carotid intima－media thickness with cardiovascular risk factors:the Coronary Artery Risk Development in Young Adults(CARDIA)study[J].Stroke，2010，41:9 －15.

[5]Folsom AR，Eckfeldt JH，Weitzman S，et al.American Heart Association.Relation of carotid artery wall thickness to diabetes mellitus，fasting glucose and insulin，body size，and physical activity.Atherosclerosis Risk in Communities(ARIC)StudyInvestigators[J].Stroke，1994，25:66 －73.

[6]Vigili de Kreutzenberg S，Coracina A，Volpi A，et al.Microangiopathy is independently associated with presence，severity and composition of carotid atherosclerosis in type 2 diabetes[J].Nutr Metab Cardiovasc Dis，2011，21:286－293.

[7]Spence JD.Technology insight:ultrasound measurement of ca－rotid plaque－ patient management，genetic research，and thera－ py evaluation[J].Nat Clin Pract Neurol，2006，2:611 － 619.

[8]Bonora E，Kiechl S，Oberhollenzer F，et al.Impaired glucose tolerance，TypeⅡdiabetes mellitus and carotid atherosclerosis:prospective results from the Bruneck Study[J].Diabetologia，2000，43:156 － 164.

[9]BrohaⅡG，Odén A，F(xiàn)agerberg B.Carotid artery intima－media thickness in patients with type 2 diabetes mellitus and impaired glucose tolerance:a systemic review[J].Diabet Med，2006，23:609 －616.

[10]Ka?mierski R.Biomechaniczne si3y oecinania wystêpuj1ce w têtnicach szyjnych a rozwój mia？d？ycy[J].Post Hig Med Dooew，2003，57:713 －725.

[11]Meyer MF，Lieps D，Schatz H，et al.Influence of the duration of type 2 diabetes on early functional and morphological markers of atherosclerosis compared to the impact of coexisting classic cardiovascular risk factors[J].Exp Clin Endocrinol Diabetes，2008，116:298 － 304.

[12]Silvestrini M，Cagnetti C，Pasqualetti P，et al.Carotid wall thickness and stroke risk in patients with asymptomatic internal carotid stenosis[J].Atherosclerosis，2010，210:452 － 457.

[13]SanderD，Schulze－HornC，Bickel H，et al.Combined effectsofhemoglobin A1c and C－reactive protein on the progression of subclinical carotid atherosclerosis:theINVADEstudy[J].Stroke，2006，37:351 －357.

[14]Turnbull FM，Abraira RJ，Anderson RJ，et al.Intensive glucose control and macrovascular outcomes in type 2 diabetes[J].Diabetologia，2009，52:2288－2298.

[15]Kawasumi M，Tanaka Y，Uchino H，et al.Strict glycemic control ameliorates the increase of carotid IMT in patients with type 2 diabetes[J].Endocrinol J，2006，53:45 － 50.

[16]Shah AS，Dolan LM，Kimball TR，et al.Influence of duration of diabetes，glycemic control，and traditional cardiovascular risk factors on early atherosclerotic vascular changes in adolescents and young adults with type 2 diabetes mellitus[J].J Clin Endocrinol Metab，2009，94:3740 －3745.

[17]Sigurdardottir V，F(xiàn)agerberg B，Hulthe J.Preclinical atherosclerosis and inflammation in 61－year－old men with newly diagnosed diabetes and established diabetes[J].Diabetes Care，2004;27:880 －884.

[18]EDIC Research Group.Effect of intensive diabetes treatment on carotid artery wall thickness in the epidemiology of diabetes interventions and complications.Epidemiology of Diabetes Interventions and Complications(EDIC)Research Group[J].Diabetes，1999，48:383 － 390.

[19]Miyashita Y，Nishimura R，NemotoM，et al.Prospective randomized study for optimal insulin therapy in type 2 diabetic patients with secondary failure[J].Cardiovasc Diabetol，2008，29:7 － 16.

[20]Guo LX，Pan Q，Wang XX，et al.Effect of short term intensive multitherapy on carotid intima－media thickness in patients with newly diagnosed type 2 diabetes mellitus[J].Chin Med J，2008，121:687 － 690.

[21]Zhou Q，Liao JK.Pleiotropic effects of statins－basic research and clinical perspectives[J].Circ J，2010，74:818 － 826.

[22]Arbel Y，Maharshak N，Gal－ Oz A，et al.Lack of difference in the intimal medial thickness between the left and right carotid arteries in the young[J].Acta Neurol Scand，2007，115:409 － 412.

[23]Luo X，Yang Y，Cao T，et al.Differences in left and right carotid intima －media thickness and the associated risk factors[J].Clin Radiol，2011，66:393－398.

[24]Lee SW，Hai JJ，Kong SL，et al.Side differences of carotid intima － media thickness in predicting cardiovascular events among patients with coronary artery disease[J].Angiology，2011，62:231 － 236.

[25]Mackinnon AD，Jerrard － Dunne P，SitzerM，et al.Rates and determinants of site－specific progression of carotid artery intima－ media thickness:the Carotid Atherosclerosis Progression Study[J].Stroke，2004，35:2150－2154.