杜玉霞 曾奕明 周志斌

肺結(jié)節(jié)性淋巴樣組織增生，是肺淋巴增生性疾病中的一種，過(guò)去又稱(chēng)為“肺假性淋巴瘤”，其病理特點(diǎn)為肺組織內(nèi)淋巴細(xì)胞大量增生、浸潤(rùn)伴淋巴濾泡形成［1-2］。隨著近年來(lái)對(duì)黏膜相關(guān)淋巴組織(mucosa-assosiated lymphoid tissue，MALT)的發(fā)現(xiàn)和深入研究，以及免疫組化、基因擴(kuò)增和分子生物學(xué)等方法的發(fā)展，發(fā)現(xiàn)絕大部分“假性淋巴瘤”實(shí)際上為單克隆性。大多數(shù)患者一開(kāi)始即為肺MALT來(lái)源的B細(xì)胞非霍奇金淋巴瘤，只有少部分缺乏克隆性。這部分患者常表現(xiàn)為單發(fā)局限性結(jié)節(jié)或腫塊，稱(chēng)之為“結(jié)節(jié)性淋巴樣組織增生(nodular lymphoid hyperplasia，NLH)”。本病少見(jiàn)，臨床認(rèn)識(shí)不足，易誤診、漏診，因此臨床醫(yī)師在診斷和治療中應(yīng)重視。

臨床資料

患者，男，36歲，茶農(nóng)，因“反復(fù)咳嗽、痰中帶血4個(gè)月，再發(fā)10余天”為主訴于2012年7月4日入院。入院前4個(gè)月無(wú)明顯誘因出現(xiàn)咳嗽、咳痰，痰中帶血絲，并有胸部疼痛，無(wú)放射痛，無(wú)畏冷、發(fā)熱，無(wú)午后潮熱、夜間盜汗、消瘦，曾就診于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院，行胸部CT檢查提示:右中葉占位(圖1)，經(jīng)抗感染治療后咳嗽、咳痰減輕，胸痛好轉(zhuǎn)，但仍反復(fù)出現(xiàn)痰中帶血。入院前10余天就診我院門(mén)診，行纖維支氣管鏡檢查未見(jiàn)明顯異常，右中葉刷檢物病理提示:見(jiàn)較多量纖毛柱狀上皮細(xì)胞(70%)、中性粒細(xì)胞(30%)，少量多核巨細(xì)胞，未見(jiàn)癌細(xì)胞;胸部CT提示:右肺中葉見(jiàn)一不規(guī)則團(tuán)塊影，最大橫斷面約3.3 cm ×4.7 cm，CT 值38 Hu，可見(jiàn)短刺征，病灶密度不均勻，未見(jiàn)鈣化灶，界限欠清，壁增厚，部分可見(jiàn)支氣管充氣征(圖1)。門(mén)診予“莫昔沙星、卡巴克絡(luò)、復(fù)方福爾可定”口服治療后，咳嗽、咳痰、咯血減少。為進(jìn)一步診治收住入院。既往有吸煙史10余年，約12支/d。入院時(shí)查體:全身淺表淋巴結(jié)未觸及腫大，胸廓無(wú)畸形，雙肺呼吸音清晰，右中下肺可聞及中等量中小水泡音，余無(wú)異常。心腹無(wú)異常，雙下肢無(wú)浮腫。神經(jīng)系統(tǒng)體征(－)。入院后查血常規(guī):白細(xì)胞6.2×109/L，中性粒細(xì)胞比例 72.8%;凝血全套、生化全套及ANCA、CEA、CYFRA21-1、NSE等腫瘤標(biāo)志物未見(jiàn)明顯異常。痰涂片未檢出抗酸桿菌。給予“頭孢孟多”抗感染，“復(fù)方福爾可定”止咳，“卡巴克絡(luò)”止血等治療。并在B超引導(dǎo)下經(jīng)皮肺穿切割活檢，病理顯示:肺泡上皮輕度增生，間質(zhì)纖維組織增生伴膠原化，淋巴細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞、巨噬細(xì)胞浸潤(rùn)，部分聚集成淋巴濾泡，較多碳素沉積(圖2)。免疫組化(SP法):TTF-1、CKpan、CK7肺泡上皮陽(yáng)性;SMA平滑肌、肌纖維母細(xì)胞陽(yáng)性;Ki-67:纖維柱狀上皮的儲(chǔ)備細(xì)胞、淋巴濾泡中心區(qū)細(xì)胞及極少量肺泡上皮細(xì)胞陽(yáng)性。治療第5天加用莫昔沙星靜滴抗感染。治療第13天復(fù)查胸部CT提示:與舊片相比未見(jiàn)明顯改變(圖1)。入院第16天，患者突發(fā)咯鮮紅色血，總量約200 ml，轉(zhuǎn)入胸外科治療。7月25日于胸腔鏡下行手術(shù)治療，術(shù)中見(jiàn)右中肺門(mén)區(qū)一大小約3.0 cm×4.0 cm腫塊，質(zhì)地偏硬，境界不清，腫塊跨水平裂累及部分右上葉前段，腫物剖開(kāi)見(jiàn)支氣管、血管管壁增厚，多發(fā)結(jié)節(jié)樣改變;肺門(mén)淋巴結(jié)腫大，最大約1.5 cm，質(zhì)軟，切除右中葉及受累右上葉前段部分，清掃局部淋巴結(jié)。術(shù)后病理:(右肺中葉)肺泡壁及間質(zhì)纖維組織增生、實(shí)變，淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)，形成淋巴濾泡，漿細(xì)胞散在及灶性浸潤(rùn)，間質(zhì)出血，考慮結(jié)節(jié)性淋巴組織增生(圖2)。免疫組化染色顯示:CD3、CD5(T細(xì)胞 +);CD20、CD79(B細(xì)胞+);CD21、CD23(濾泡樹(shù)突網(wǎng) +);CD38(漿細(xì)胞+);Ki-67(濾泡中心50%)。

圖1 胸部CT

圖2 病理切片

討 論

肺NLH最早被Kradin和Mark用來(lái)描述一組單發(fā)或多發(fā)的反應(yīng)性淋巴組織細(xì)胞增生導(dǎo)致的肺部浸潤(rùn)性病變［3］。是一種少見(jiàn)病，國(guó)內(nèi)外相關(guān)研究資料較少。患者年齡分布廣，主要發(fā)生在40歲以上成年人，無(wú)性別差別，通常無(wú)癥狀。Abbondanzo等［4］于2000年報(bào)道了目前最大的一宗14個(gè)患者的病例，其年齡分布于19～80歲，40歲以上者占71%，男:女比例為3︰4;大部分患者于體檢中發(fā)現(xiàn)。目前具體病因不明，可能為局部支氣管黏膜相關(guān)淋巴組織對(duì)潛在抗原刺激的一種反應(yīng)，吸煙也可能是發(fā)病的一個(gè)重要誘因。也有文獻(xiàn)報(bào)道干燥綜合征等自身免疫性疾病患者易罹病，另外，病毒感染也可能與其發(fā)病有關(guān)［5-6］。本例患者為青年男性，有吸煙史10余年，無(wú)自身免疫性疾病病史，吸煙可能是其發(fā)病的重要誘因。

肺NLH臨床表現(xiàn)無(wú)特異性，少數(shù)患者可表現(xiàn)為咳嗽、咳痰、咯血、胸痛、呼吸困難等，實(shí)驗(yàn)室檢查無(wú)診斷意義。肺內(nèi)病灶通常緩慢增大而不擴(kuò)散，影像學(xué)是發(fā)現(xiàn)并動(dòng)態(tài)觀(guān)察本病變化的主要手段。胸部影像常表現(xiàn)為肺部團(tuán)塊狀或片狀含支氣管充氣征的實(shí)變影，部分病灶呈現(xiàn)出段或葉界面的清楚邊緣，極少出現(xiàn)鈣化、纖維化、肺不張和壞死空洞等。通常認(rèn)為肺NLH不伴有肺門(mén)或縱隔淋巴結(jié)腫大，但Abbondanzo等［4］發(fā)現(xiàn)有36%的患者胸片檢查時(shí)發(fā)現(xiàn)肺門(mén)、縱膈或食管周?chē)馨徒Y(jié)腫大，最后病理證實(shí)為反應(yīng)性淋巴濾泡增生。病變累及胸膜的較少，胸腔積液亦少見(jiàn)。另?yè)?jù)文獻(xiàn)報(bào)道，PETCT對(duì)于肺NLH有一定的鑒別意義，肺NLH只有較弱的脫氧葡萄糖(18F-fluorodeoxyglucose，18F-FDG)攝取能力，病灶濃聚作用較小，可與惡性腫瘤相鑒別。但對(duì)于攝取能力較弱的病變，如早期肺癌、炎性假瘤及惡性度較低的淋巴瘤等不易區(qū)分［7］。

要明確診斷肺NLH，除了根據(jù)臨床表現(xiàn)及影像學(xué)特征外，最主要的是病理檢查。經(jīng)支氣管鏡活檢術(shù)是獲取病理標(biāo)本最常用的檢查方法，但活檢組織有限，確診比較困難。肺穿切割活檢術(shù)可獲得較大組織標(biāo)本，是診斷的有效方法，但仍有部分患者最終需通過(guò)手術(shù)明確。其病理通常表現(xiàn)為:腫物與周?chē)谓M織界限清楚，病灶內(nèi)無(wú)壞死或干酪化，呈多發(fā)結(jié)節(jié)改變，支氣管與脈管受壓，但支氣管黏膜通常完好，累及胸膜和局部淋巴結(jié)者較少［8］。結(jié)節(jié)主要由大量的成熟的T、B淋巴細(xì)胞構(gòu)成，無(wú)核分裂，淋巴組織中可見(jiàn)有生發(fā)中心的濾泡形成，濾泡間出現(xiàn)纖維化或纖維變性，濾泡間區(qū)可見(jiàn)小淋巴細(xì)胞及成熟的漿細(xì)胞，部分小淋巴細(xì)胞有圍血管生長(zhǎng)的現(xiàn)象，但無(wú)血管肌層浸潤(rùn)［4］。部分患者可出現(xiàn)Russell小體(漿細(xì)胞內(nèi)免疫球蛋白構(gòu)成的核內(nèi)包涵體)，但均無(wú)Dutcher小體形成［9］。鏡下改變有時(shí)很難與其他淋巴增生性疾病相鑒別，需進(jìn)一步行免疫組化檢測(cè)。肺NLH主要特征為針對(duì)κ和λ免疫球蛋白輕鏈的染色顯示多克隆圖形，且應(yīng)用聚合酶鏈反應(yīng)(polymerase chain reaction，PCR)技術(shù)進(jìn)行分子分析無(wú)免疫球蛋白重鏈的重排［10］。本例患者最終依據(jù)術(shù)后病理明確，術(shù)中見(jiàn)腫塊跨水平裂累及部分右上葉前段，病變界不清，且術(shù)中觸及肺門(mén)淋巴結(jié)腫大，似與文獻(xiàn)報(bào)道不符，但淋巴結(jié)質(zhì)地軟，考慮為反應(yīng)性淋巴細(xì)胞增生引起淋巴結(jié)腫大可能。術(shù)后病理見(jiàn)病灶內(nèi)大量淋巴細(xì)胞增生，部分形成淋巴濾泡，濾泡間漿細(xì)胞浸潤(rùn)、纖維組織增生，與文獻(xiàn)報(bào)道的肺NLH病理特點(diǎn)相一致。比較遺憾的是本例患者未進(jìn)一步行免疫球蛋白輕鏈克隆性或重鏈重排基因檢測(cè)。

本病需注意與肺部腫瘤相鑒別，特別是肺MALT淋巴瘤。后者的影像學(xué)常表現(xiàn)為肺內(nèi)多發(fā)結(jié)節(jié)或腫塊，散在分布于肺門(mén)區(qū)或肺野中外帶胸膜下，腫塊不規(guī)則，可分葉，邊界清楚，部分可見(jiàn)支氣管氣像，瘤組織壞死可出現(xiàn)不規(guī)則偏心空洞，但出現(xiàn)支氣管狹窄、阻塞征象者不到1%，縱膈、肺門(mén)淋巴結(jié)增大少見(jiàn)［11］。其臨床與影像學(xué)特征與肺NLH類(lèi)似，但后者病變一般比較局限，而MALT淋巴瘤多為彌漫浸潤(rùn)性病變，常侵襲胸膜和支氣管軟骨。另外，MALT淋巴瘤可伴有淀粉樣變性，鏡下可見(jiàn)不典型淋巴細(xì)胞和漿細(xì)胞，雖有淋巴濾泡，但其周?chē)爸行某閱慰寺⌒阅[瘤細(xì)胞浸潤(rùn)，有些可出現(xiàn)Dutcher體［12］。據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道，MALT淋巴瘤免疫球蛋白輕鏈40%為單克隆性，且常有重鏈基因重排現(xiàn)象，用PCR的檢測(cè)法有70% ～80%的陽(yáng)性率，用Southern Blot法陽(yáng)性率更高［9］。本例患者病變較局限，無(wú)空洞形成，胸膜、支氣管未見(jiàn)受累，與MALT淋巴瘤特征不符。本病還需與淋巴瘤樣肉芽腫(lymphomatoid granulomatosis，LYG)、淋巴細(xì)胞性間質(zhì)性肺炎(lymphoid interstitial pneumonia，LIP)、支氣管肺癌等相鑒別。LYG通常表現(xiàn)為雙肺多發(fā)病變，常為空洞型結(jié)節(jié)，有時(shí)外周有磨玻璃樣影以及彌漫性多灶氣腔影。組織病理學(xué)多，表現(xiàn)為多形性、血管中心性、血管破壞性淋巴樣細(xì)胞浸潤(rùn)，大量上皮樣組織細(xì)胞、T細(xì)胞及散在的不典型B細(xì)胞，可有明顯的壞死。LIP常伴有自身免疫病或免疫缺陷病等疾病，呼吸系統(tǒng)癥狀明顯，表現(xiàn)為雙肺彌漫性間質(zhì)浸潤(rùn)，影像學(xué)上表現(xiàn)為絨毛狀肺泡浸潤(rùn)或蜂窩狀間質(zhì)性病變影［10］。支氣管肺泡癌也可表現(xiàn)為含支氣管充氣征的肺實(shí)變，但病變進(jìn)展快，呼吸道癥狀重，且支氣管氣像常扭曲、狹窄，易侵犯胸膜及肺門(mén)、縱隔淋巴結(jié)。

肺NLH預(yù)后較好，一部分無(wú)癥狀患者的病變可自行停止，但需長(zhǎng)期密切觀(guān)察、隨訪(fǎng)。仍有少部分患者與低分化肺MALT淋巴瘤鑒別困難，存在一定惡變風(fēng)險(xiǎn)。目前治療方案均來(lái)自小樣本的研究，主要包括外科手術(shù)及內(nèi)科保守治療，現(xiàn)今尚無(wú)外科切除后復(fù)發(fā)的報(bào)道。手術(shù)方式主要包括肺葉切除術(shù)或病灶切除結(jié)合局部淋巴結(jié)清掃術(shù)。對(duì)于不手術(shù)者，可試用皮質(zhì)激素、細(xì)胞毒性藥物(環(huán)磷酰胺和硫唑嘌呤)等藥物治療［13］。Bolton等［14］曾報(bào)道應(yīng)用潑尼松、苯丙酸氮芥成功治愈2例該病患者。倘若上述治療藥物治療無(wú)效，也可考慮COP等方案化療，但因病灶中以成熟淋巴細(xì)胞為主，化療效果欠敏感，故化療對(duì)肺NLH意義尚不明確［15］。放療效果亦不明確。本例患者最終采取右中肺全切及右上肺前段部分切除結(jié)合局部淋巴結(jié)清掃術(shù)。術(shù)后隨訪(fǎng)該患者恢復(fù)良好，未再咯血，無(wú)咳嗽、咳痰、胸悶，無(wú)胸痛、呼吸困難等癥狀。術(shù)后1個(gè)月復(fù)查胸部CT提示:右肺及肺門(mén)索條狀高密度影，左肺無(wú)異常，縱膈未見(jiàn)腫大淋巴結(jié)，雙側(cè)未見(jiàn)胸腔積液，考慮為右中葉切除術(shù)后表現(xiàn)。目前仍繼續(xù)隨訪(fǎng)中。

因此對(duì)于反復(fù)出現(xiàn)咳嗽、咳痰、胸痛、咯血癥狀，影像學(xué)發(fā)現(xiàn)肺部腫塊的患者，尤其是病灶進(jìn)展緩慢，無(wú)空洞，無(wú)明顯肺門(mén)或縱膈淋巴結(jié)腫大及胸腔積液的，在懷疑肺部腫瘤的同時(shí)，還應(yīng)考慮到結(jié)節(jié)性淋巴樣組織增生的可能。應(yīng)在影像學(xué)的基礎(chǔ)上，結(jié)合組織標(biāo)本鏡下形態(tài)及免疫組織化學(xué)結(jié)果進(jìn)行綜合判斷，必要時(shí)行輕鏈克隆性及重鏈基因重排檢測(cè)。由于NLH臨床癥狀少，缺乏特異性，故需要對(duì)與之相似臨床表現(xiàn)的疾病進(jìn)行鑒別。

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