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        肺結(jié)節(jié)性淋巴組織增生1例并文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

        2013-07-27 05:51:24杜玉霞曾奕明周志斌
        中華肺部疾病雜志(電子版) 2013年2期
        關(guān)鍵詞:肺門濾泡淋巴

        杜玉霞 曾奕明 周志斌

        肺結(jié)節(jié)性淋巴樣組織增生,是肺淋巴增生性疾病中的一種,過去又稱為“肺假性淋巴瘤”,其病理特點(diǎn)為肺組織內(nèi)淋巴細(xì)胞大量增生、浸潤伴淋巴濾泡形成[1-2]。隨著近年來對(duì)黏膜相關(guān)淋巴組織(mucosa-assosiated lymphoid tissue,MALT)的發(fā)現(xiàn)和深入研究,以及免疫組化、基因擴(kuò)增和分子生物學(xué)等方法的發(fā)展,發(fā)現(xiàn)絕大部分“假性淋巴瘤”實(shí)際上為單克隆性。大多數(shù)患者一開始即為肺MALT來源的B細(xì)胞非霍奇金淋巴瘤,只有少部分缺乏克隆性。這部分患者常表現(xiàn)為單發(fā)局限性結(jié)節(jié)或腫塊,稱之為“結(jié)節(jié)性淋巴樣組織增生(nodular lymphoid hyperplasia,NLH)”。本病少見,臨床認(rèn)識(shí)不足,易誤診、漏診,因此臨床醫(yī)師在診斷和治療中應(yīng)重視。

        臨床資料

        患者,男,36歲,茶農(nóng),因“反復(fù)咳嗽、痰中帶血4個(gè)月,再發(fā)10余天”為主訴于2012年7月4日入院。入院前4個(gè)月無明顯誘因出現(xiàn)咳嗽、咳痰,痰中帶血絲,并有胸部疼痛,無放射痛,無畏冷、發(fā)熱,無午后潮熱、夜間盜汗、消瘦,曾就診于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院,行胸部CT檢查提示:右中葉占位(圖1),經(jīng)抗感染治療后咳嗽、咳痰減輕,胸痛好轉(zhuǎn),但仍反復(fù)出現(xiàn)痰中帶血。入院前10余天就診我院門診,行纖維支氣管鏡檢查未見明顯異常,右中葉刷檢物病理提示:見較多量纖毛柱狀上皮細(xì)胞(70%)、中性粒細(xì)胞(30%),少量多核巨細(xì)胞,未見癌細(xì)胞;胸部CT提示:右肺中葉見一不規(guī)則團(tuán)塊影,最大橫斷面約3.3 cm ×4.7 cm,CT 值38 Hu,可見短刺征,病灶密度不均勻,未見鈣化灶,界限欠清,壁增厚,部分可見支氣管充氣征(圖1)。門診予“莫昔沙星、卡巴克絡(luò)、復(fù)方福爾可定”口服治療后,咳嗽、咳痰、咯血減少。為進(jìn)一步診治收住入院。既往有吸煙史10余年,約12支/d。入院時(shí)查體:全身淺表淋巴結(jié)未觸及腫大,胸廓無畸形,雙肺呼吸音清晰,右中下肺可聞及中等量中小水泡音,余無異常。心腹無異常,雙下肢無浮腫。神經(jīng)系統(tǒng)體征(-)。入院后查血常規(guī):白細(xì)胞6.2×109/L,中性粒細(xì)胞比例 72.8%;凝血全套、生化全套及ANCA、CEA、CYFRA21-1、NSE等腫瘤標(biāo)志物未見明顯異常。痰涂片未檢出抗酸桿菌。給予“頭孢孟多”抗感染,“復(fù)方福爾可定”止咳,“卡巴克絡(luò)”止血等治療。并在B超引導(dǎo)下經(jīng)皮肺穿切割活檢,病理顯示:肺泡上皮輕度增生,間質(zhì)纖維組織增生伴膠原化,淋巴細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞、巨噬細(xì)胞浸潤,部分聚集成淋巴濾泡,較多碳素沉積(圖2)。免疫組化(SP法):TTF-1、CKpan、CK7肺泡上皮陽性;SMA平滑肌、肌纖維母細(xì)胞陽性;Ki-67:纖維柱狀上皮的儲(chǔ)備細(xì)胞、淋巴濾泡中心區(qū)細(xì)胞及極少量肺泡上皮細(xì)胞陽性。治療第5天加用莫昔沙星靜滴抗感染。治療第13天復(fù)查胸部CT提示:與舊片相比未見明顯改變(圖1)。入院第16天,患者突發(fā)咯鮮紅色血,總量約200 ml,轉(zhuǎn)入胸外科治療。7月25日于胸腔鏡下行手術(shù)治療,術(shù)中見右中肺門區(qū)一大小約3.0 cm×4.0 cm腫塊,質(zhì)地偏硬,境界不清,腫塊跨水平裂累及部分右上葉前段,腫物剖開見支氣管、血管管壁增厚,多發(fā)結(jié)節(jié)樣改變;肺門淋巴結(jié)腫大,最大約1.5 cm,質(zhì)軟,切除右中葉及受累右上葉前段部分,清掃局部淋巴結(jié)。術(shù)后病理:(右肺中葉)肺泡壁及間質(zhì)纖維組織增生、實(shí)變,淋巴細(xì)胞浸潤,形成淋巴濾泡,漿細(xì)胞散在及灶性浸潤,間質(zhì)出血,考慮結(jié)節(jié)性淋巴組織增生(圖2)。免疫組化染色顯示:CD3、CD5(T細(xì)胞 +);CD20、CD79(B細(xì)胞+);CD21、CD23(濾泡樹突網(wǎng) +);CD38(漿細(xì)胞+);Ki-67(濾泡中心50%)。

        圖1 胸部CT

        圖2 病理切片

        討 論

        肺NLH最早被Kradin和Mark用來描述一組單發(fā)或多發(fā)的反應(yīng)性淋巴組織細(xì)胞增生導(dǎo)致的肺部浸潤性病變[3]。是一種少見病,國內(nèi)外相關(guān)研究資料較少。患者年齡分布廣,主要發(fā)生在40歲以上成年人,無性別差別,通常無癥狀。Abbondanzo等[4]于2000年報(bào)道了目前最大的一宗14個(gè)患者的病例,其年齡分布于19~80歲,40歲以上者占71%,男:女比例為3︰4;大部分患者于體檢中發(fā)現(xiàn)。目前具體病因不明,可能為局部支氣管黏膜相關(guān)淋巴組織對(duì)潛在抗原刺激的一種反應(yīng),吸煙也可能是發(fā)病的一個(gè)重要誘因。也有文獻(xiàn)報(bào)道干燥綜合征等自身免疫性疾病患者易罹病,另外,病毒感染也可能與其發(fā)病有關(guān)[5-6]。本例患者為青年男性,有吸煙史10余年,無自身免疫性疾病病史,吸煙可能是其發(fā)病的重要誘因。

        肺NLH臨床表現(xiàn)無特異性,少數(shù)患者可表現(xiàn)為咳嗽、咳痰、咯血、胸痛、呼吸困難等,實(shí)驗(yàn)室檢查無診斷意義。肺內(nèi)病灶通常緩慢增大而不擴(kuò)散,影像學(xué)是發(fā)現(xiàn)并動(dòng)態(tài)觀察本病變化的主要手段。胸部影像常表現(xiàn)為肺部團(tuán)塊狀或片狀含支氣管充氣征的實(shí)變影,部分病灶呈現(xiàn)出段或葉界面的清楚邊緣,極少出現(xiàn)鈣化、纖維化、肺不張和壞死空洞等。通常認(rèn)為肺NLH不伴有肺門或縱隔淋巴結(jié)腫大,但Abbondanzo等[4]發(fā)現(xiàn)有36%的患者胸片檢查時(shí)發(fā)現(xiàn)肺門、縱膈或食管周圍淋巴結(jié)腫大,最后病理證實(shí)為反應(yīng)性淋巴濾泡增生。病變累及胸膜的較少,胸腔積液亦少見。另據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道,PETCT對(duì)于肺NLH有一定的鑒別意義,肺NLH只有較弱的脫氧葡萄糖(18F-fluorodeoxyglucose,18F-FDG)攝取能力,病灶濃聚作用較小,可與惡性腫瘤相鑒別。但對(duì)于攝取能力較弱的病變,如早期肺癌、炎性假瘤及惡性度較低的淋巴瘤等不易區(qū)分[7]。

        要明確診斷肺NLH,除了根據(jù)臨床表現(xiàn)及影像學(xué)特征外,最主要的是病理檢查。經(jīng)支氣管鏡活檢術(shù)是獲取病理標(biāo)本最常用的檢查方法,但活檢組織有限,確診比較困難。肺穿切割活檢術(shù)可獲得較大組織標(biāo)本,是診斷的有效方法,但仍有部分患者最終需通過手術(shù)明確。其病理通常表現(xiàn)為:腫物與周圍肺組織界限清楚,病灶內(nèi)無壞死或干酪化,呈多發(fā)結(jié)節(jié)改變,支氣管與脈管受壓,但支氣管黏膜通常完好,累及胸膜和局部淋巴結(jié)者較少[8]。結(jié)節(jié)主要由大量的成熟的T、B淋巴細(xì)胞構(gòu)成,無核分裂,淋巴組織中可見有生發(fā)中心的濾泡形成,濾泡間出現(xiàn)纖維化或纖維變性,濾泡間區(qū)可見小淋巴細(xì)胞及成熟的漿細(xì)胞,部分小淋巴細(xì)胞有圍血管生長的現(xiàn)象,但無血管肌層浸潤[4]。部分患者可出現(xiàn)Russell小體(漿細(xì)胞內(nèi)免疫球蛋白構(gòu)成的核內(nèi)包涵體),但均無Dutcher小體形成[9]。鏡下改變有時(shí)很難與其他淋巴增生性疾病相鑒別,需進(jìn)一步行免疫組化檢測(cè)。肺NLH主要特征為針對(duì)κ和λ免疫球蛋白輕鏈的染色顯示多克隆圖形,且應(yīng)用聚合酶鏈反應(yīng)(polymerase chain reaction,PCR)技術(shù)進(jìn)行分子分析無免疫球蛋白重鏈的重排[10]。本例患者最終依據(jù)術(shù)后病理明確,術(shù)中見腫塊跨水平裂累及部分右上葉前段,病變界不清,且術(shù)中觸及肺門淋巴結(jié)腫大,似與文獻(xiàn)報(bào)道不符,但淋巴結(jié)質(zhì)地軟,考慮為反應(yīng)性淋巴細(xì)胞增生引起淋巴結(jié)腫大可能。術(shù)后病理見病灶內(nèi)大量淋巴細(xì)胞增生,部分形成淋巴濾泡,濾泡間漿細(xì)胞浸潤、纖維組織增生,與文獻(xiàn)報(bào)道的肺NLH病理特點(diǎn)相一致。比較遺憾的是本例患者未進(jìn)一步行免疫球蛋白輕鏈克隆性或重鏈重排基因檢測(cè)。

        本病需注意與肺部腫瘤相鑒別,特別是肺MALT淋巴瘤。后者的影像學(xué)常表現(xiàn)為肺內(nèi)多發(fā)結(jié)節(jié)或腫塊,散在分布于肺門區(qū)或肺野中外帶胸膜下,腫塊不規(guī)則,可分葉,邊界清楚,部分可見支氣管氣像,瘤組織壞死可出現(xiàn)不規(guī)則偏心空洞,但出現(xiàn)支氣管狹窄、阻塞征象者不到1%,縱膈、肺門淋巴結(jié)增大少見[11]。其臨床與影像學(xué)特征與肺NLH類似,但后者病變一般比較局限,而MALT淋巴瘤多為彌漫浸潤性病變,常侵襲胸膜和支氣管軟骨。另外,MALT淋巴瘤可伴有淀粉樣變性,鏡下可見不典型淋巴細(xì)胞和漿細(xì)胞,雖有淋巴濾泡,但其周圍及中心常為單克隆性腫瘤細(xì)胞浸潤,有些可出現(xiàn)Dutcher體[12]。據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道,MALT淋巴瘤免疫球蛋白輕鏈40%為單克隆性,且常有重鏈基因重排現(xiàn)象,用PCR的檢測(cè)法有70% ~80%的陽性率,用Southern Blot法陽性率更高[9]。本例患者病變較局限,無空洞形成,胸膜、支氣管未見受累,與MALT淋巴瘤特征不符。本病還需與淋巴瘤樣肉芽腫(lymphomatoid granulomatosis,LYG)、淋巴細(xì)胞性間質(zhì)性肺炎(lymphoid interstitial pneumonia,LIP)、支氣管肺癌等相鑒別。LYG通常表現(xiàn)為雙肺多發(fā)病變,常為空洞型結(jié)節(jié),有時(shí)外周有磨玻璃樣影以及彌漫性多灶氣腔影。組織病理學(xué)多,表現(xiàn)為多形性、血管中心性、血管破壞性淋巴樣細(xì)胞浸潤,大量上皮樣組織細(xì)胞、T細(xì)胞及散在的不典型B細(xì)胞,可有明顯的壞死。LIP常伴有自身免疫病或免疫缺陷病等疾病,呼吸系統(tǒng)癥狀明顯,表現(xiàn)為雙肺彌漫性間質(zhì)浸潤,影像學(xué)上表現(xiàn)為絨毛狀肺泡浸潤或蜂窩狀間質(zhì)性病變影[10]。支氣管肺泡癌也可表現(xiàn)為含支氣管充氣征的肺實(shí)變,但病變進(jìn)展快,呼吸道癥狀重,且支氣管氣像常扭曲、狹窄,易侵犯胸膜及肺門、縱隔淋巴結(jié)。

        肺NLH預(yù)后較好,一部分無癥狀患者的病變可自行停止,但需長期密切觀察、隨訪。仍有少部分患者與低分化肺MALT淋巴瘤鑒別困難,存在一定惡變風(fēng)險(xiǎn)。目前治療方案均來自小樣本的研究,主要包括外科手術(shù)及內(nèi)科保守治療,現(xiàn)今尚無外科切除后復(fù)發(fā)的報(bào)道。手術(shù)方式主要包括肺葉切除術(shù)或病灶切除結(jié)合局部淋巴結(jié)清掃術(shù)。對(duì)于不手術(shù)者,可試用皮質(zhì)激素、細(xì)胞毒性藥物(環(huán)磷酰胺和硫唑嘌呤)等藥物治療[13]。Bolton等[14]曾報(bào)道應(yīng)用潑尼松、苯丙酸氮芥成功治愈2例該病患者。倘若上述治療藥物治療無效,也可考慮COP等方案化療,但因病灶中以成熟淋巴細(xì)胞為主,化療效果欠敏感,故化療對(duì)肺NLH意義尚不明確[15]。放療效果亦不明確。本例患者最終采取右中肺全切及右上肺前段部分切除結(jié)合局部淋巴結(jié)清掃術(shù)。術(shù)后隨訪該患者恢復(fù)良好,未再咯血,無咳嗽、咳痰、胸悶,無胸痛、呼吸困難等癥狀。術(shù)后1個(gè)月復(fù)查胸部CT提示:右肺及肺門索條狀高密度影,左肺無異常,縱膈未見腫大淋巴結(jié),雙側(cè)未見胸腔積液,考慮為右中葉切除術(shù)后表現(xiàn)。目前仍繼續(xù)隨訪中。

        因此對(duì)于反復(fù)出現(xiàn)咳嗽、咳痰、胸痛、咯血癥狀,影像學(xué)發(fā)現(xiàn)肺部腫塊的患者,尤其是病灶進(jìn)展緩慢,無空洞,無明顯肺門或縱膈淋巴結(jié)腫大及胸腔積液的,在懷疑肺部腫瘤的同時(shí),還應(yīng)考慮到結(jié)節(jié)性淋巴樣組織增生的可能。應(yīng)在影像學(xué)的基礎(chǔ)上,結(jié)合組織標(biāo)本鏡下形態(tài)及免疫組織化學(xué)結(jié)果進(jìn)行綜合判斷,必要時(shí)行輕鏈克隆性及重鏈基因重排檢測(cè)。由于NLH臨床癥狀少,缺乏特異性,故需要對(duì)與之相似臨床表現(xiàn)的疾病進(jìn)行鑒別。

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