黃寧俠 李鴻昌，2 師 琨

阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征(obstructive sleep apnea hypopnea syndrome，OSAHS)是一種臨床常見的慢性睡眠呼吸障礙性疾病。其臨床特點(diǎn)是夜間睡眠時反復(fù)頻繁發(fā)生呼吸暫停和(或)低通氣，這種呼吸的特點(diǎn)形成了反復(fù)低氧-復(fù)氧交替出現(xiàn)，類似于缺血-再灌注損傷，可引起兒茶酚胺、腎素血管緊張素、內(nèi)皮素分泌增加，并可產(chǎn)生大量活性氧(reactive oxygen species，POS)，進(jìn)而導(dǎo)致多系統(tǒng)器官功能損害，嚴(yán)重威脅患者的生命安全［1-8］。但本病的病理生理變化目前尚不完全清除。我們通過觀察OSAHS患 者 血 清 8-異 前 列 腺 素 F2α(8-isoprostaglandin F2α，8-iso-PGF2α)、超氧化物歧化酶(superoxide dismutase， SOD)、 丙 二 醛(malondialdehyde，MDA)、總抗氧化能力(total antioxidant apacity，T-AOC)的變化，旨在探討其氧化-抗氧化狀態(tài)及無創(chuàng)正壓通氣對其的干預(yù)作用。

資料與方法

一、一般資料

選擇2010年10月至2012年10月我院門診或住院的OSAHS患者34例，(男20例，女14例)，年齡42～72歲，平均(53.2±6.7)歲。診斷符合中華醫(yī)學(xué)會呼吸病學(xué)分會睡眠呼吸障礙學(xué)組制定的《阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合癥診治指南(2011年修訂版)》診斷標(biāo)準(zhǔn)［9］。排除單純鼾癥、上氣道阻力綜合征、肥胖低通氣綜合征、發(fā)作性睡病、不寧腿綜合征以及心、肺、腦、肝、腎等重要臟器的器質(zhì)性病變。對照組30例，男18例，女12例，年齡40～74歲，平均(52.8±6.2)歲，均系體檢正常的志愿者，排除OSAHS。兩組觀察對象均在夜間睡前和次日晨起后，采集空腹靜脈血測血清 8-iso-PGF2α、SOD、MDA、T-AOC。睡前采集靜脈血后，當(dāng)晚進(jìn)行多導(dǎo)睡眠圖(polysomnography，PSG)監(jiān)測，第二日晚開始給予持續(xù)無創(chuàng)氣道正壓通氣(noninvasive positive pressure ventilation，NIPPV)治療，連續(xù)治療3周后重復(fù)測晨起空腹血清 8-iso-PGF2α、SOD、MDA、T-AOC。兩組均未應(yīng)用糖皮質(zhì)激素、維生素E等抗氧化藥物。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)，并取得患者的知情同意，符合醫(yī)學(xué)倫理準(zhǔn)則。

二、研究方法

1.PSG監(jiān)測:從晚10時至次日晨7時，用多導(dǎo)睡眠監(jiān)測儀(RM-60)進(jìn)行睡眠監(jiān)測，全程記錄心電、腦電、眼動、下頜肌電、口鼻氣流、胸腹呼吸運(yùn)動、SaO2、鼾聲、體動、體位、腿動等指標(biāo)。監(jiān)測指標(biāo)為睡眠呼吸暫停低通氣指數(shù)(apnea hypopnea index，AHI)、平均氧飽和度(mean oxygen saturation，MSaO2)、平均最低氧飽和度(mean minimum oxygen saturation，MMSaO2)、夜間基礎(chǔ)與最低氧飽和度之差(difference between basic and minimum SaO2during，△SaO2)。

2.NIPPV治療:OSAHS患者采用無創(chuàng)通氣呼吸機(jī)(BiPAP-Vision)進(jìn)行夜間通氣治療，經(jīng)面罩雙水平正壓通氣，呼吸機(jī)參數(shù)設(shè)置:壓力支持(pressure support ventilation，PSV)+呼氣末正壓(positive end expiratory pressure，PEEP)通氣模式，PSV從 6～8 cmH2O開始，每隔5 min增加2 cmH2O，PEEP從2 cmH2O開始，逐漸增加至患者可以接受的水平，PSV最高壓力 ＜18 cmH2O，PEEP最高壓力 ＜8 cmH2O。治療時間從晚10點(diǎn)至次日晨7點(diǎn)。

3.血清 8-iso PGF2α、SOD、MDA 和 T-AOC 測定:空腹取靜脈血8 ml，置于含10% 二乙胺四乙酸二鈉(EDTA-Na2)30 μl抑肽酶 30 μl的抗凝試管中，3000 r/min 4℃ 離心 10 min，分離血清，置于－30℃凍存?zhèn)錅y。采用酶聯(lián)免疫分析法測定8-iso PGF2α，試劑盒購自美國 ADL公司，用酶標(biāo)儀以450 nm讀盤。SOD、MDA、T-AOC采用化學(xué)比色法測定，試劑盒由南京建成生物工程研究所提供。

三、統(tǒng)計學(xué)方法

結(jié) 果

一、2組睡眠監(jiān)測和睡前氧化、抗氧化指標(biāo)的比較

與對照組比較，OSAHS 組 AHI、△SaO2、8-isoPGF2α、MDA 顯著升高，而 MSaO2、MMSaO2、SOD、T-AOC 顯著降低(均 P ＜0.01)，見表1、2。

二、OSAHS組晨起和睡前血清氧化-抗氧化指標(biāo)的比較

OSAHS患者晨起血清8-isoPGF2α、MDA水平顯著高于睡前，SOD、T-AOC水平顯著低于睡前(均P ＜0.01)，見表3。

三、OSAHS患者睡眠檢測指標(biāo)與晨起血清氧化-抗氧化指標(biāo)的相關(guān)性分析

AHI、△SaO2與血清 8-isoPGF2α、MDA 顯著正相關(guān)(分別 r=0.539、0.633 和 0.702、0.657，均 P ＜0.01)，與 SOD、T-AOC 顯著負(fù)相關(guān) (分別 r=－0.597、－ 0.614 和 － 0.672、－ 0.688，均 P ＜0.01);MSaO2、MMSaO2與 8-isoPGF2α、MDA 顯著負(fù)相關(guān)(分別 r= －0.623、－0.605 和 －0.592、－0.560，均 P ＜0.01)，與 SOD、T-AOC 顯著正相關(guān)(分別 r=0.582、0.705 和 0.681、0.621，均 P ＜0.01)。

四、OSAHS組NIPPV治療前后晨起氧化-抗氧化指標(biāo)的比較

與治療前晨起比較，NIPPV治療3周后晨起血清8-isoPGF2α、MDA 水平顯著降低，SOD、T-AOC 水平顯著升高(均 P ＜0.01)，見表4。

表1 2組睡眠監(jiān)測指標(biāo)的比較()

表1 2組睡眠監(jiān)測指標(biāo)的比較()

組 別 例數(shù)AHI(次/h)MSaO2(%)MMSaO2(%)△SaO2(%)OSAHS 組 34 37.81 ±6.70 74.22 ±8.62 66.94 ±7.10 27.14 ±5.43健康對照組 30 3.26 ±0.72 93.17 ±6.23 87.96 ±6.71 5.61 ±2.04 t值 26.265 9.628 10.916 20.326 P值 ＜0.01 ＜0.01 ＜0.01 ＜0.01

表2 2組睡前氧化-抗氧化指標(biāo)的比較()

表2 2組睡前氧化-抗氧化指標(biāo)的比較()

表3 OSAHS組睡前和晨起血清氧化-抗氧化指標(biāo)的比較()

表3 OSAHS組睡前和晨起血清氧化-抗氧化指標(biāo)的比較()

表4 OSAHS組NIPPV治療前后晨起血清氧化-抗氧化相關(guān)指標(biāo)的比較()

表4 OSAHS組NIPPV治療前后晨起血清氧化-抗氧化相關(guān)指標(biāo)的比較()

討 論

機(jī)體的氧化能力增強(qiáng)而抗氧化能力減弱，氧化物損傷超過抗氧化系統(tǒng)代償時，則引起氧化/抗氧化失衡即氧化應(yīng)激。機(jī)體的氧化物主要有活性氧(reactive oxygen species，ROS)，它對細(xì)胞產(chǎn)生許多毒性作用，通過氧化細(xì)胞成分(包括膜磷脂、蛋白、核酸)直接損傷細(xì)胞，也可通過誘導(dǎo)炎癥基因的表達(dá)而間接損傷細(xì)胞，參與細(xì)胞的炎癥反應(yīng)、組織損傷、細(xì)胞凋亡和壞死［10-11］?？寡趸瘎┌ㄑ趸讣胺茄趸?，前者主要有過氧化氫、SOD、谷胱甘肽過氧化物等，后者主要有谷胱甘肽、維生素E等，這些物質(zhì)能及時清除過量的氧化劑，當(dāng)抗氧化物減少將形成和加重氧化應(yīng)激［12］。

OSAHS的特點(diǎn)是夜間睡眠時反復(fù)頻繁發(fā)生呼吸暫停和(或)低通氣，這種呼吸模式的特點(diǎn)是反復(fù)的低氧-復(fù)氧過程交替出現(xiàn)，當(dāng)?shù)脱踅獬罂苫謴?fù)到常氧水平。這種低氧屬于慢性間歇性低氧(chronic intermittent hypoxia，CIH)，CIH-復(fù)氧發(fā)生頻率高，低氧程度嚴(yán)重，血氧變化幅度大。病情嚴(yán)重、呼吸暫停時間長的患者，在發(fā)生低氧血癥的同時還出現(xiàn)高碳酸血癥。新近研究表明，OSAHS患者體內(nèi)存在氧化-抗氧化失衡。Dyugovskaya等［13］報道 OSAHS患者體內(nèi)ROS水平增高。溫燕等［14］報道OSAHS患者睡前血清MDA水平較晨起降低，但仍高于健康組，而谷胱甘肽(glutathione，GSH)較晨起增高，仍低于健康組。Wysocka等［15］報道OSAHS患者血清T-AOC、SOD水平較健康組降低，并與OSAHS的嚴(yán)重程度相關(guān)。我們的研究結(jié)果顯示與健康對照組比較，OSAHS患者睡前血清 8-isoPGF2α、MDA水平顯著升高，SOD、T-AOC水平顯著降低;晨起血清8-isoPGF2α、MDA 水平顯著高于，SOD、T-AOC 水平顯著低于睡前;AHI、△SaO2與晨起血清 8-isoPGF2α、MDA顯著正相關(guān)，與 SOD、T-AOC顯著負(fù)相關(guān)，MSaO2、MMSaO2與 8-isoPGF2α、MDA 顯著負(fù)相關(guān)，與SOD、T-AOC顯著正相關(guān)。提示OSAHS患者存在持續(xù)性氧化應(yīng)激狀態(tài)，而這種表現(xiàn)晨起較睡前嚴(yán)重，且隨著病情的加重而加重。其主要機(jī)制可能是OSAHS患者具有特征性的CIH，其低氧-復(fù)氧過程與缺血-再灌注損傷類似。當(dāng)組織細(xì)胞缺氧時，氧自由基(oxygen-derived free radicals，OFR)清除功能降低甚至喪失，生成活性氧增強(qiáng);組織細(xì)胞復(fù)氧時，OFR大量生成并與細(xì)胞膜的多不飽和脂肪酸結(jié)合，發(fā)生脂質(zhì)過氧化作用而生成脂質(zhì)過氧化物，從而引起氧化應(yīng)激，導(dǎo)致組織細(xì)胞的損傷［16-17］。

OSAHS是由多種原因引起的上氣道部分或完全阻塞，睡眠時反復(fù)發(fā)生呼吸暫停(或)低通氣，造成低氧-復(fù)氧重復(fù)發(fā)生，導(dǎo)致氧化應(yīng)激。我們對本組OSAHS患者采用NIPPV治療3周后的結(jié)果顯示，治療后晨起與治療前晨起比較，血清8-isoPGF2α、MDA水平顯著降低，SOD、T-AOC水平顯著升高。提示NIPPV治療可顯著改善OSAHS患者的氧化應(yīng)激，與Cross等［18］和溫燕等［14］的報道結(jié)果一致。無創(chuàng)持續(xù)氣道正壓通氣是在呼吸過程中通過正壓給予上氣道提供一個支架，減少上氣道阻力，防止睡眠過程中上氣道軟組織塌陷，有效消除呼吸暫停和低通氣，從而糾正低氧血癥及其引起的氧化應(yīng)激［19］。因此，NIPPV是一種治療OSAHS，改善或消除氧化－抗氧化失衡極為重要的方法。

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