馮曙平

重度慢性阻塞性肺疾病(COPD)晚期，多合并慢性肺源性心臟病(簡稱肺心病)，患者氣促反復發(fā)作，反復住院，心肺功能差，生活質(zhì)量下降，治療難度大。在對患者的治療過程中發(fā)現(xiàn)除了控制感染，治療氣道痙攣等問題外，肺心病心功能不全對疾病影響也占很大比例。對肺心病心功能不全的有效治療，可很大程度改善患者氣促癥狀，改善生活質(zhì)量，使患者獲益。心功能不全治療方案為:利尿劑、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(ACEI)/血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑(ARB)、醛固酮受體拮抗藥、β－受體阻滯劑(BBC)、地高辛等。目前醛固酮受體拮抗藥對高血壓、冠心病心力衰竭療效肯定，但在重度COPD 合并肺心病的治療價值國內(nèi)外鮮見報道。本文通過螺內(nèi)酯的臨床應(yīng)用，探討其治療重度COPD 合并肺心病的療效，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2009—2011 年本院呼吸內(nèi)科住院或門診重度COPD 合并肺心病患者84 例，其中男56 例，女28 例;年齡67 ～85 歲，平均(74 ±5)歲;有慢性支氣管肺氣腫病史10 ～20 余年，有肺心病 (失代償期)病史2 ～7 年余;COPD 嚴重程度分級Ⅲ～Ⅳ級;心功能分級(NYHA)Ⅲ～Ⅳ級。排除風濕性心臟瓣膜病、冠心病、高血壓性心臟病、先天性心臟病及嚴重肝腎功能不全者。COPD 診斷符合中華醫(yī)學會呼吸病學分會COPD 學組2002 年制定的COPD 診治指南［1］。肺心病診斷符合人民衛(wèi)生出版社第6 版《內(nèi)科學》肺心病的診斷標準［2］。把患者隨機分為螺內(nèi)酯組40 例和常規(guī)組44 例，兩組患者年齡、性別、病程、肺功能、心功能具有可比性。

1.2 方法 在控制感染、平喘、氧療等基礎(chǔ)上，常規(guī)組使用貝那普利片2.5 ～5mg，1 次/d;呋塞米片20mg，1 次/d;地高辛片0.125mg，1 次/d。螺內(nèi)酯組在常規(guī)組治療的基礎(chǔ)上加用螺內(nèi)酯片20mg，1 次/d。如血壓＜90/60mmHg (1mmHg =0.133kPa)，心率＜60 次/min，則藥物相應(yīng)減量，控制血壓＞90/60mmHg，心率＞60 次/min，療程均為4 周。觀察兩組治療有效率，治療前后肺功能:用力肺活量(FVC)占預計值百分比(FVC%)，1s 用力呼氣末容積(FEV1)占預計值百分比(FEV1%)，F(xiàn)EV1/FVC;血壓、心率情況。肺功能:使用德國耶格(JAEGER)的MasterScreen 肺功能儀檢測。

1.3 療效判定標準 (1)顯效:咳、痰、喘癥狀明顯減輕，肺部啰音減少，心功能改善Ⅱ級; (2)有效:咳、痰、喘癥狀減輕、肺部啰音稍減少，心功能改善Ⅰ級;(3)無效:咳、痰、喘癥狀未見減輕或有所增加，肺部啰音減少不明顯，缺氧明顯，心功能改善不足Ⅰ級或加重。總有效率=顯效率+有效率。

1.4 統(tǒng)計學方法 采用SPSS 11.5 統(tǒng)計軟件進行數(shù)據(jù)處理，計量資料以(±s)表示，組間比較采用t 檢驗，等級資料采用秩和檢驗，以P ＜0.05 為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組療效比較 螺內(nèi)酯組總有效率為90.0%，常規(guī)組總有效率為72.7%，兩組療效比較，差異有統(tǒng)計學意義(P ＜0.05，見表1)。

2.2 兩組治療前后肺功能指標比較 治療前兩組患者FVC%、FEV1%、FEV1/FVC 比較，差異無統(tǒng)計學意義 (P ＞0.05);治療后兩組患者FEV1%、FEV1/FVC 比較，差異有統(tǒng)計學意義(P ＜0.05);治療后兩組患者FVC%比較，差異無統(tǒng)計學意義(P ＞0.05，見表2)。

2.3 兩組治療前后血壓、心率比較 治療前兩組患者血壓、心率比較差異無統(tǒng)計學意義(P ＞0.05);治療后兩組患者血壓比較，差異無統(tǒng)計學意義(P ＞0.05);治療后兩組患者心率比較，差異有統(tǒng)計學意義(P ＜0.05，見表3)。

表1 兩組療效比較(例)Table 1 Comparison of efficacy between two groups

表2 兩組治療前后肺功能指標比較(±s，%)Table 2 Comparison of lung function between two groups before and after treatment

表2 兩組治療前后肺功能指標比較(±s，%)Table 2 Comparison of lung function between two groups before and after treatment

組別 例數(shù)FVC%治療前治療后FEV1%治療前治療后螺內(nèi)酯組 40 55.31±11.05 63.21±12.18 37.52±8.01 48.35治療后FEV1/FVC治療前±10.15 50.43±9.25 59.13±8.91常規(guī)組 44 52.05±10.75 60.43±11.25 35.62±9.82 41.26±8.53 49.35±8.91 52.46±9.27

表3 兩組治療前后血壓、心率比較(±s)Table 3 Comparison of blood pressure and heart rate between two groups before and after treatment

表3 兩組治療前后血壓、心率比較(±s)Table 3 Comparison of blood pressure and heart rate between two groups before and after treatment

組別 例數(shù) 血壓(mmHg)治療前治療后螺內(nèi)酯組治療后心率(次/min)治療前40 130±15/88±9 105±13/70±8 119±14 95±10常規(guī)組44 125±12/85±10 108±15/75±7 120±12 106±9

3 討論

本研究借鑒了冠心病心功能不全治療的新觀點，用于肺心病的治療，發(fā)現(xiàn)醛固酮受體拮抗藥(螺內(nèi)酯)聯(lián)合ACEI 在重度COPD 合并肺心病的治療中:螺內(nèi)酯組療效優(yōu)于常規(guī)組;患者肺功能:螺內(nèi)酯組FEV1%、FEV1/FVC 改善螺內(nèi)酯組優(yōu)于常規(guī)組;治療后螺內(nèi)酯組血壓與常規(guī)組無差異;治療后螺內(nèi)酯組心率低于常規(guī)組。提示螺內(nèi)酯聯(lián)合ACEI 治療重度COPD 合并肺心病有效，可在普通心力衰竭治療基礎(chǔ)上增加療效，改善肺功能、生活質(zhì)量，對血壓影響少，可減慢心率，減少心律不良事件的發(fā)生，使患者獲益，值得推廣。

醛固酮受體拮抗藥對心力衰竭治療的相關(guān)研究如下。近年來，人們通過對心力衰竭發(fā)生機制的重新認識，認識到心力衰竭發(fā)生的本質(zhì)是心室重塑，心力衰竭惡化是多種神經(jīng)內(nèi)分泌因子參與心室重塑的過程，并發(fā)現(xiàn)醛固酮不但可影響機體水鈉潴留，而且可作用于心血管系統(tǒng)，有獨立于血管緊張素Ⅱ和相加于血管緊張素Ⅱ?qū)π呐K結(jié)構(gòu)和功能的不利作用［3］。

醛固酮主要來自兩個途徑:一條是經(jīng)典的腎素－血管緊張素－醛固酮系統(tǒng)(RAAS)［4］，另一條途徑是心血管組織中有獨立的醛固酮生成系統(tǒng)［5］，人體心肌細胞、內(nèi)皮細胞、間質(zhì)細胞及平滑肌細胞中均有醛固酮受體表達，它們不受全身RAAS 的影響。當發(fā)生心力衰竭時，心室醛固酮生成及活化增加，加之RAAS 活躍，使醛固酮合成及釋放增加，并與心力衰竭嚴重程度成正比。據(jù)研究，1 個正常人在正常攝鈉情況下，1d 分泌醛固酮量為100 ～175μg (277 ～485mmol/d);當發(fā)生心力衰竭時所產(chǎn)生的醛固酮量可高達400 ～500μg (1100 ～1400mmol/d)。

醛固酮除可致水鈉潴留、排鉀和升高血壓作用外，近些年來還發(fā)現(xiàn)其有以下不良反應(yīng)。(1)促進低鉀、低鎂發(fā)生使心肌細胞的電活動不穩(wěn)定，易發(fā)生室性心律失常和猝死［6］。(2)抑制迷走神經(jīng)調(diào)節(jié)通道，增強交感神經(jīng)活性。醛固酮可促使心肌釋放去甲腎上腺素，阻斷心肌對兒茶酚胺的攝取，使心肌細胞外兒茶酚胺濃度增高，加劇了兒茶酚胺的致心律失常作用和促心肌缺血作用［7］。醛固酮還可抑制迷走神經(jīng)調(diào)節(jié)通道，使壓力反射性心動過緩的反應(yīng)減弱。研究表明在等同壓力刺激下，醛固酮可使反射性心動過緩的反應(yīng)減半，并發(fā)現(xiàn)在心力衰竭時應(yīng)用螺內(nèi)酯過程中，以上午6:00 ～10:00 降低心室率最明顯。迷走神經(jīng)活性下降明顯影響其心血管疾病的預后，是惡性心律失常發(fā)生的獨立危險因素［8］。 (3)促使心肌纖維化。醛固酮－受體復合物進入細胞核與DNA 結(jié)合，可影響Ⅰ、Ⅲ型膠原基因表達，使膠原合成增多，促使心肌纖維化，造成心室重塑和動脈內(nèi)膜、中膜組織增厚，平滑肌纖維增生等，導致外周小動脈痙攣，冠狀動脈缺血;加重了心力衰竭的發(fā)生［6］。(4)影響內(nèi)皮功能。影響一氧化氮合酶合成，損傷內(nèi)皮功能。

目前，ACEI 或ARB 是治療心力衰竭的基石，它們不但抑制RAAS，而且可阻斷醛固酮效應(yīng)。事實證明無論ACEI 或ARB 在心力衰竭治療過程中，不能充分地抑制循環(huán)中的醛固酮水平，而且對醛固酮抑制是暫時的，短期應(yīng)用可降低醛固酮水平，但長期應(yīng)用對醛固酮作用較弱，僅20%左右，即存在“醛固酮逃逸”現(xiàn)象［9］。醛固酮逃逸的機制目前尚不完全清楚，其可能的機制包括: (1)人體內(nèi)存在另一種高度特異性的血管緊張素轉(zhuǎn)換酶chymase;(2)組織蛋白酶G、組織纖溶酶原激活劑通過非腎素途徑直接分解血管緊張素原形成血管緊張素Ⅱ(AngⅡ)［10］;(3)心臟、大血管、腦部等器官組織存在獨立于經(jīng)典RAAS 之外的外周醛固酮形成系統(tǒng)，并以自分泌與旁分泌的形式在局部發(fā)揮作用［11－12］;(4)長期ACEI 治療，生成的替代途徑——胃促胰酶轉(zhuǎn)化途徑占優(yōu)勢，這樣導致腎素升高［13］。

醛固酮逃逸發(fā)生，會極大地抵消ACEI 和ARB 的治療獲益。過高的血漿醛固酮水平對心血管系統(tǒng)有很多不利影響。如水鈉潴留，導致低鉀血癥和低鎂血癥，從而誘發(fā)患者出現(xiàn)心律失常、洋地黃中毒以及心源性猝死;交感神經(jīng)興奮性增加;心肌細胞外基質(zhì)膠原增生及纖維化、心肌細胞肥大［14－15］;血管平滑肌細胞肥大、內(nèi)皮功能異常。

螺內(nèi)酯的化學結(jié)構(gòu)與醛固酮相似，是其競爭性受體拮抗劑，拮抗醛固酮，具有心臟保護作用。螺內(nèi)酯具有保鉀排鈉的利尿作用，減輕心臟負荷，減少心力衰竭患者尿鎂的丟失，增加一氧化氮合酶合成而改善內(nèi)皮功能，抑制醛固酮對壓力感受器的損傷，改善壓力反射，改善大動脈順應(yīng)性，抑制左室重塑，減少缺血事件的再發(fā)，減少室性心律失常及心源性猝死的發(fā)生。近年來的螺內(nèi)酯評估研究:1999 年公布的RALES 試驗［16］，2003 年公布的EPHESUS 試驗［17］，說明醛固酮拮抗劑(螺內(nèi)酯)在慢性心力衰竭治療中的有效作用。

故近年來醛固酮拮抗劑在慢性心力衰竭的治療作用又得以重新評價，認為是繼ACEI 和β －受體阻滯劑后第3 個能降低心力衰竭患者病死率的(神經(jīng)內(nèi)分泌阻斷)有效藥物［18－19］。同樣在本研究中發(fā)現(xiàn)醛固酮受體拮抗劑在重度COPD 合并肺心病的治療中也有較好療效，值得推廣。

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