門(mén)雪琳，王永瑞，劉振清

慢性阻塞性肺疾病 (COPD)是以氣道炎癥和重塑為主要病因，氣流受限為特征的可以預(yù)防和治療的疾病。COPD不僅累及肺臟，也可以引起全身癥狀，如體質(zhì)量下降、食欲減退，最終導(dǎo)致呼吸衰竭而死亡。我國(guó)目前有4000多萬(wàn)人罹患，每年超過(guò)100萬(wàn)人死于COPD，致殘人數(shù)500～1000萬(wàn)，COPD已居我國(guó)疾病負(fù)擔(dān)的首位［1］。近幾年隨著抗生素使用頻率的增高，逐漸出現(xiàn)泛耐藥菌群，給人們帶來(lái)了極大的不安全恐慌。COPD治療通常以改善患者生活質(zhì)量、臨床癥狀、減慢患者肺功能衰退的速度、延長(zhǎng)壽命為目的。其緩解期常用的吸入性藥物激素、β2-受體激動(dòng)劑或M3-受體激動(dòng)劑費(fèi)用均較高，很多患者在癥狀控制后便放棄用藥，中斷治療對(duì)患者的軀體、情感、社會(huì)活動(dòng)以及從事的工作均產(chǎn)生相當(dāng)大的影響。本研究結(jié)合COPD發(fā)病機(jī)制中全身性炎性反應(yīng)的影響因素及他汀類藥物所具有的抗炎作用，使用辛伐他汀治療COPD緩解期，旨在觀察其對(duì)患者肺功能和生存質(zhì)量的影響，為臨床選擇治療方案提供參考依據(jù)?，F(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇濟(jì)南市第四人民醫(yī)院2007—2011年呼吸科門(mén)診及出院的COPD穩(wěn)定期患者86例，其中男46例，女40例;年齡50～80歲。將其隨機(jī)分為治療組41例和對(duì)照組45例。納入標(biāo)準(zhǔn): (1)符合COPD診治指南(2007年修訂版)制定的COPD診斷標(biāo)準(zhǔn);(2)其分級(jí)處于Ⅰ～Ⅲ級(jí)的穩(wěn)定型，進(jìn)人研究前至少4周未使用抗生素或口服皮質(zhì)類固醇激素;(3)對(duì)本試驗(yàn)知情，并自愿參加該試驗(yàn)。排除標(biāo)準(zhǔn):(1)糖尿病;(2)冠心病;(3)經(jīng)顱腦CT、多普勒超聲檢查患其他大血管病變 (如腦梗死、下肢動(dòng)脈粥樣硬化等);(4)嚴(yán)重肝腎功能異常;(5)急性感染或惡性腫瘤。

1.2 方法 對(duì)照組給予常規(guī)治療，包括氧療、祛痰與按需吸入沙丁胺醇;治療組在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上口服辛伐他汀20mg，1次/晚。療程均為12周。

1.3 觀察指標(biāo) 給藥前和給藥后12周，分別測(cè)定1s用力呼氣容積 (FEV1)、FEV1/用力肺活量 (FVC)、腫瘤壞死因子α(TNF-α)、呼吸困難評(píng)分、6分鐘行走距離。觀察并記錄可能出現(xiàn)的各種不良反應(yīng)及臨床情況，如果觀察中出現(xiàn)急性發(fā)作則治療中斷。

1.4 實(shí)驗(yàn)室方法 (1)TNF-α測(cè)定采用雙抗夾心ELISA，清晨空腹采取靜脈血3ml，搖勻，離心后取上清液放置于-20℃低溫冰箱保存待測(cè)。測(cè)定采用上海sunbio太陽(yáng)生物所提供的試劑盒，操作方法按照試劑盒說(shuō)明進(jìn)行。(2)肺功能測(cè)定方法:肺功能使用比利時(shí)麥迪公司生產(chǎn)的肺功能儀，測(cè)定用藥前后FEV1、FEV1/FVC;(3)所有受檢對(duì)象禁食10h后于次日晨起空腹采集肘靜脈血，采血時(shí)一般取坐位，取3ml靜脈血置于試管中，立即室溫離心 (3000r/min)10min，分離血清，及時(shí)用CHOD-PAP法測(cè)定血清總膽固醇 (TC)、用直接法測(cè)定低密度脂蛋白膽固醇 (LDL-C)，采用膠乳增強(qiáng)免疫比濁法測(cè)定C反應(yīng)蛋白 (CRP)，以上均由日立公司生產(chǎn)的7060A全自動(dòng)生化分析儀測(cè)定。試劑盒由上海華臣生物試劑有限公司提供;(4)呼吸困難評(píng)分:采用英國(guó)醫(yī)學(xué)研究委員會(huì)的呼吸困難量表來(lái)評(píng)價(jià)呼吸困難的程度:0分無(wú)明顯呼吸困難 (劇烈活動(dòng)除外);1分快走或上緩坡時(shí)有氣短;2分由于呼吸困難比同齡人走得慢或者以自己的速度在平地上行走時(shí)需要停下來(lái)呼吸;3分在平地上步行100m或數(shù)分鐘后需要停下來(lái)呼吸;4分明顯呼吸困難而不能離開(kāi)房屋或者當(dāng)換衣服時(shí)氣短［2］。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 10.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，計(jì)量資料以(±s)表示，兩組間均數(shù)比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組一般資料比較 治療組患者年齡 (72.0±7.6) 歲，吸煙時(shí)間 (21.2±5.1) 年; 對(duì)照組患者年齡 (70.0±9.8)歲，吸煙時(shí)間 (20.8±8.2)年。兩組患者年齡、吸煙時(shí)間比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (P＞0.05)。

2.2 兩組患者治療前后觀察指標(biāo)比較 治療前兩組患者血脂指標(biāo)、TNF-α、6分鐘步行距離、呼吸困難評(píng)分、FEV1、FEV1/FVC比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (P＞0.05)。治療后兩組患者血脂指標(biāo)、TNF-α比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (P＜0.05);6分鐘步行距離、呼吸困難評(píng)分、FEV1、FEV1/FVC比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (P＞0.05，見(jiàn)表1)。

2.3 安全性及不良反應(yīng) 86例患者中因急性發(fā)作終止試驗(yàn)8例，其中對(duì)照組5例，治療組3例。治療過(guò)程中未出現(xiàn)明顯不良反應(yīng)。

表1 兩組治療前后觀察指標(biāo)比較(±s)Table 1 Comparison of observation index between two groups before and after treatment

表1 兩組治療前后觀察指標(biāo)比較(±s)Table 1 Comparison of observation index between two groups before and after treatment

治療后治療組 40 5.71±1.39 4.50±1.21 3.18±0.75 2.00±1.06 2.1±0.6 2.2±0.9 1.14±0.44 1.16±0.45 47.80±9.8853.77±11.2628.34±6.13 20.30±6.28 375.35組別 例數(shù) TC(mmol/L)治療前 治療后LDL-C(mmol/l)治療前 治療后TNF-α(pg/L)治療前 治療后6分鐘步行距離 (m)治療前 治療后呼吸困難評(píng)分 (分)治療前 治療后FEV1(L)治療前 治療后FEV1/FVC(%)治療前±57.30 385.00±54.04對(duì)照組 38 5.61±1.16 5.41±1.12 3.57±0.90 3.20±1.90 2.7±0.5 2.5±0.5 1.17±0.46 1.14±0.47 49.67±9.20 50.00±11.07 29.67±9.13 28.38±9.50 377.30±64.48 380.75±70.15

3 討論

COPD發(fā)病過(guò)程關(guān)鍵環(huán)節(jié)是氣道、肺實(shí)質(zhì)和肺血管的慢性炎癥同時(shí)合并低度全身性炎癥反應(yīng)。TNF-α是一種由活化的巨噬細(xì)胞、單核細(xì)胞和T細(xì)胞產(chǎn)生，具有廣泛生物活性的促炎細(xì)胞因子，在COPD炎癥反應(yīng)中起核心作用。TNF-α能上調(diào)血管內(nèi)皮細(xì)胞間黏附分子-1(ICAM-1)的表達(dá)，使中性粒細(xì)胞黏附于血管壁并移行至血管外并向氣道內(nèi)聚集，巨噬細(xì)胞與中性粒細(xì)胞釋放的彈性蛋白酶與TNF-α均能損傷氣道上皮細(xì)胞，使其釋放更多白介素8(IL-8)，進(jìn)一步加劇了氣道炎癥，蛋白酶還刺激黏液腺增生肥大，使黏液分泌增多，上皮細(xì)胞損傷后脫纖毛，氣道防御功能減弱，容易繼發(fā)感染。它還可刺激氣道平滑肌細(xì)胞分泌內(nèi)皮素-1(ET-1)，ET-1能收縮氣道平滑肌，使氣道細(xì)胞增殖，引起氣道重建［3］。

他汀類藥物是3烴-3甲基戊二酰輔酶A(HMG-CoA)-還原酶抑制劑。其作用除可以降低血脂外，還可抑制炎性細(xì)胞向病變處遷移以及大量炎癥因子的釋放［4］;降低患者循環(huán)單核細(xì)胞的黏附分子的表達(dá)［5］;保護(hù)和預(yù)防內(nèi)皮細(xì)胞受損，從而改善內(nèi)皮功能［6］。本研究結(jié)果表明，辛伐他汀可以有效抑制COPD緩解期炎癥進(jìn)展，但不能改善肺功能、臨床癥狀以及生活質(zhì)量。建議進(jìn)一步擴(kuò)大研究規(guī)模，延長(zhǎng)實(shí)驗(yàn)時(shí)間以觀察探討，從而為患者提供經(jīng)濟(jì)有效的治療方案。

1 Zhong N，Wang C，Yao W，et al.Prevalence of chronic obstructive pulmonary disease in China a large population-bosed survey［J］.Am J Respir Crit Care Med，2007，178(8):753-760.

2 李振坤，張濤.腫瘤壞死因子-α與慢性阻塞性肺病 ［J］.醫(yī)學(xué)綜述，2007，13(10):739.

3 Kataoka C，EgashiraK，Inous S，et al.Important role of Rho-kinasein the pathogenesis of cardiovascular inflammation and remodeling induced by long-term blockade of nitric oxide syntnesis in rats［J］.Hypertension，2002，(392):245-250.

4 杜開(kāi)頤.噻托溴銨聯(lián)合沙美特羅替卡松治療慢性阻塞性肺疾病穩(wěn)定期患者的療效觀察［J］.實(shí)用心腦肺血管病雜志，2012，20(7):1118.

5 高風(fēng)英，王星海，伏春明，等.慢性阻塞性肺疾病穩(wěn)定期慢性肺損傷的機(jī)制研究 ［J］.實(shí)用心腦肺血管病雜志，.2012，20(10):1595.

6 祖國(guó)亮，李其皓.穩(wěn)定期COPD綜合臨床評(píng)估研究進(jìn)展 ［J］.中國(guó)康復(fù)，2004，29(7):458-460.