秦海芳

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碘海醇的制備工藝優(yōu)化

秦海芳

（常州工程職業(yè)技術(shù)學(xué)院 制藥與生物工程技術(shù)系，江蘇 常州 213164）

以5-硝基-N,N'-雙（2,3-二羥丙基）-1,3-苯二甲酰胺為原料，通過還原、碘代、?；⑼榛磻?yīng)制備碘海醇. 優(yōu)化了合成工藝中碘代反應(yīng)和烷基化反應(yīng)步驟：在碘代反應(yīng)中，用碘化鉀為碘源、亞氯酸鈉為氧化劑代替氯化碘作為碘化試劑；在N-烷基化反應(yīng)中，用二乙二醇甲醚代替1,2-丙二醇. 探討了物料比、溫度等因素對反應(yīng)的影響，確定了最佳反應(yīng)條件，總收率達(dá)49.4%，產(chǎn)品結(jié)構(gòu)經(jīng)光譜確證.

造影劑；碘海醇；碘代反應(yīng)；烷基化反應(yīng)

碘海醇是X光及CT檢查中常用的碘制劑，它是水溶性的非離子型造影劑，具有毒副反應(yīng)小、造影密度低、耐受性好等優(yōu)點(diǎn)，廣泛用于臨床中血管、泌尿系統(tǒng)、脊髓及淋巴系統(tǒng)等的造影和CT的增強(qiáng)掃描.

文獻(xiàn)[1-2]報道，以5-硝基1,3-苯二甲酸為原料，通過酯化、酯胺交換、還原、碘代、乙?；?、N-烷基化可合成碘海醇，合成路線如圖1所示. 但該類碘代反應(yīng)以ICl為碘源（ICl毒害性大），環(huán)境污染嚴(yán)重，而且在去除高沸點(diǎn)溶劑分離粗碘海醇時涉及高溫，增加了產(chǎn)品降解的風(fēng)險. 通過查閱相關(guān)文獻(xiàn)[3-5]，本文對部分反應(yīng)條件進(jìn)行了優(yōu)化：碘代反應(yīng)中，以KI為碘源、NaClO2為氧化劑進(jìn)行反應(yīng)；分離粗碘海醇以二乙二醇甲醚為溶劑，使反應(yīng)在較低溫度下進(jìn)行，減少副產(chǎn)物的產(chǎn)生.

圖1 碘海醇的合成路線

1 實(shí)驗(yàn)部分

1.1 主要儀器與試劑

WRS-1B型數(shù)字熔點(diǎn)測定儀(上海精科儀器公司)，LC-100高效液相色譜儀（上海伍豐儀器公司）.

5-硝基-N,N'-雙（2,3-二羥丙基）-1,3-苯二甲酰胺(化合物2)按文獻(xiàn)[1]方法制備自制，其余所用試劑均為分析純.

1.2 實(shí)驗(yàn)步驟

1.2.1 5-氨基-N,N'-雙（2,3-二羥丙基）-1,3-苯二甲酰胺（化合物3）的制備

1.2.2 5-氨基-N,N'-雙（2,3-二羥丙基）-2,4,6-三碘-1,3-苯二甲酰胺（化合物4）的制備

1.2.3 5-乙酰氨基-N,N'-雙（2,3-二羥丙基）-2,4,6-三碘-1,3-苯二甲酰胺（化合物5）的制備

1.2.4 碘海醇（化合物1）的制備

2 結(jié)果與討論

2.1 物料比對碘代反應(yīng)產(chǎn)物收率的影響

表1 碘化鉀用量對化合物4收率的影響

2.2 溫度對碘代反應(yīng)產(chǎn)物收率的影響

表2 溫度對化合物4收率的影響

表2結(jié)果顯示，溫度上升有利于反應(yīng)進(jìn)行，并使得產(chǎn)品收率增加；但當(dāng)溫度超過25℃，收率開始下降. 這是因?yàn)檫@里的碘代反應(yīng)分兩步進(jìn)行：首先是碘化鉀在亞氯酸鈉作用下被氧化成可供芳環(huán)取代的碘試劑，然后再進(jìn)行芳環(huán)上的碘代反應(yīng). 當(dāng)溫度過高時，在第一步生成的碘試劑發(fā)生分解，降低了碘化鉀的利用率. 因此，溫度選擇25℃為最佳.

2.3 溶劑對碘海醇收率的影響

表3 二乙二醇甲醚用量對碘海醇收率的影響

2.4 優(yōu)化的合成路線與文獻(xiàn)[1]結(jié)果的比較

本文主要對碘代反應(yīng)步驟和烷基化反應(yīng)步驟進(jìn)行改進(jìn)，其結(jié)果與文獻(xiàn)[1]結(jié)果的比較如表4所示.

表4 優(yōu)化路線反應(yīng)結(jié)果與文獻(xiàn)[1]對比

在碘代反應(yīng)時，文獻(xiàn)[1]以ICl為碘源，在80～90℃反應(yīng).ICl在高溫條件下不穩(wěn)定，易分解，且毒性較大，工業(yè)化生產(chǎn)不環(huán)保. 經(jīng)研究發(fā)現(xiàn)，改用碘化鉀和亞氯酸鈉做碘源，可在25℃反應(yīng)，反應(yīng)收率更高. 在烷基化反應(yīng)中，文獻(xiàn)[1]以沸點(diǎn)偏高的1,2-丙二醇（b.p.187℃）作溶劑，反應(yīng)畢減壓蒸除溶劑時溫度高，影響產(chǎn)品質(zhì)量. 本文改用二乙二醇甲醚作溶劑，反應(yīng)畢與低沸點(diǎn)溶劑如丙酮等一起使用時可直接將碘海醇從混合物中沉淀出來，無需高溫去除溶劑，降低了能耗、提高了產(chǎn)品收率.

3 結(jié)論

優(yōu)化后的方法合成碘海醇，收到令人滿意的實(shí)驗(yàn)結(jié)果. 實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，選用碘化鉀和亞氯酸鈉做碘源，反應(yīng)毒性降低，生產(chǎn)更健康環(huán)保；以二乙二醇甲醚為烷基化反應(yīng)溶劑制備碘海醇，避免了高溫反應(yīng)，使得反應(yīng)設(shè)備簡單化，且提高了產(chǎn)物收率；整個反應(yīng)過程操作簡便，易控制，成本低廉，更適合綠色化工產(chǎn)業(yè).

[1] 羅世能，謝敏浩，奚月芬，等. 非離子型X-CT造影劑碘海醇的合成[J]. 中國醫(yī)藥工業(yè)雜志，1995, 26(10): 433-435．

[2] 羅世能，沈永嘉，謝敏浩，等. 碘海醇的合成工藝改進(jìn)[J]．中國醫(yī)藥工業(yè)雜志，2003, 34(6): 261-262.

[3] 鄒霈，劉婭靈，羅世能，等. 5-(N-2-羥乙基)羥乙酰氨基-N,N'-雙(2,3-二羥丙基)-2,4,6-三碘-1,3-苯二甲酰胺的合成[J]．有機(jī)化學(xué)，2005, 25(10): 1244-1247.

[4] LISTA L, PEZZELLA A, NAPOLITANO A, et al. Mild and efficient iodination of aromatic and heterocyclic compounds with the NaClO2/NaI/HCl system [J]. Tetrahedron, 2008, 64(1): 234-239.

[5] GALINDRO J, MARTO S. Process for the manufacture of iohexol: WO2006 GB00768 [P]. 2007-06-03.

[責(zé)任編輯：熊玉濤]

Optimization of the Preparation of Iohexol

QINHai-fang

(Department of Pharmaceutical Technology and Biological Engineering, Changzhou Institute ofEngineering Technology, Changzhou 213164, China)

With 5-nitro-N, N'-bis (2, 3-dihydroxypropyl)-1 and 3-benzene dicarboxamide as raw material, iohexol was obtained through reduction, iodo, acylation, and alkylation. The steps of Iodination and alkylation reaction in the synthesis reaction were optimized: In the iodination, potassium iodide was used as a source of iodine and sodium chlorite was used as iodination reagent in place of iodine chloride; in N- alkylation reaction, diethylene glycol ether was used in place of 1,2-propylene glycol. The effects of material ratio and temperature on the reaction were explored and the optimum reaction conditions were determined. The total yield was 49.4% and the product structure was confirmed by means of spectral composition.

contrast agent; iohexol; iodination reaction; alkylation reaction

1006-7302（2013）04-0040-04

TQ463

A

2013-06-05

秦海芳（1978—），女，江蘇常州人，講師，碩士，主要從事有機(jī)合成研究.