傅書勇 張 方

藥物不良反應(yīng)率的博弈均衡研究

傅書勇 張 方

目前，多數(shù)文獻(xiàn)的研究重點(diǎn)是引起藥物不良反應(yīng)率的原因及其解決對(duì)策，而未從藥物決策者的角度進(jìn)行相關(guān)研究。本文運(yùn)用博弈論原理，研究制藥企業(yè)、患者、醫(yī)生三者在決定藥物不良反應(yīng)率時(shí)的決策，如何實(shí)現(xiàn)博弈均衡。結(jié)論是企業(yè)與患者博弈中，不良反應(yīng)率的增加會(huì)提高社會(huì)成本；醫(yī)生參與決策，會(huì)有利于降低不良反應(yīng)率，但會(huì)有可能增加患者的成本。

藥物不良反應(yīng)率；成本；博弈；均衡

按照WHO國(guó)際藥物監(jiān)測(cè)合作中心的規(guī)定，藥物不良反應(yīng)（Adverse drug reactions,ADR）系指正常劑量的藥物用于預(yù)防、診斷、治療疾病或調(diào)節(jié)生理機(jī)能時(shí)出現(xiàn)有害的和與用藥目的無(wú)關(guān)的反應(yīng)。該定義是排除了有意或意外的過(guò)量用藥及用藥不當(dāng)引起的反應(yīng)。在使用常用劑量的藥物防治或診斷疾病過(guò)程中，因藥物本身的作用或藥物間相互作用而產(chǎn)生的與用藥目的無(wú)關(guān)而又不利于患者的各種反應(yīng)。而實(shí)際上，引發(fā)ADR的原因很多，大體可分為三個(gè)方面，一是藥物因素，即藥物理化性質(zhì)、藥物雜質(zhì)控制、藥物劑型、添加劑等因素；二是機(jī)體因素，即患者種族、性別、年齡、遺傳因素、生活習(xí)慣等因素；三是其它因素，即用藥時(shí)間、配伍問(wèn)題、醫(yī)生職業(yè)道德、用藥環(huán)境等因素[1]。

因此，要有效降低ADR，必須從以上三個(gè)方面入手，制訂具有針對(duì)性的各種政策或策略，從引發(fā)ADR的原因角度來(lái)看，制藥企業(yè)、醫(yī)生、患者三者的錯(cuò)誤決策都可能引發(fā)ADR，而三者錯(cuò)誤決策依據(jù)除無(wú)法控制的風(fēng)險(xiǎn)之外，如技術(shù)、知識(shí)水平，更多的是考慮成本問(wèn)題，如制藥企業(yè)可以通過(guò)加強(qiáng)質(zhì)量控制、提高技術(shù)水平、增加研發(fā)投入等措施降低不良反應(yīng)率，當(dāng)然這些做法勢(shì)必要產(chǎn)生一定的成本和費(fèi)用。而由于存在道德風(fēng)險(xiǎn)問(wèn)題，醫(yī)生在選擇藥物時(shí)，會(huì)考慮自身利益，即考慮使用某種不良反應(yīng)率藥物所帶來(lái)的灰色收入，而不會(huì)完全選擇那些低ADR的藥物。若讓患者獨(dú)立做出決策，則由于經(jīng)濟(jì)條件、知識(shí)水平、用藥經(jīng)驗(yàn)等原因，也會(huì)做出不同選擇，高收入者會(huì)選擇高價(jià)格低不良反應(yīng)率的藥物，相反，低收入者會(huì)選擇高不良反應(yīng)率低價(jià)格的藥物[2]。因此，三種因素的決策者會(huì)按照某種決策原則，做出藥物研發(fā)、生產(chǎn)、推薦和使用決策，從而實(shí)現(xiàn)一種ADR發(fā)生率的動(dòng)態(tài)均衡，即在三類決策者某種決策條件下，某種藥物的ADR發(fā)生率實(shí)現(xiàn)某種均衡，具體如何實(shí)現(xiàn)這種均衡，則是本文研究的重點(diǎn)。

1 藥物不良反應(yīng)的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)

藥物不良反應(yīng)（ADR）已經(jīng)成為藥物使用過(guò)程中最大的風(fēng)險(xiǎn)之一，是導(dǎo)致發(fā)病率和死亡率的重要誘因之一。據(jù)不完全統(tǒng)計(jì)：各國(guó)住院患者ADR發(fā)生率約10%～20%，其中約5%的患者因嚴(yán)重ADR而引起死亡。美國(guó)住院患者嚴(yán)重及致死的ADR發(fā)生率占住院患者總數(shù)的0.32%～6.70%，ADR致死病例占社會(huì)人口的1/2200，藥物不良反應(yīng)致死平均值僅次于心臟病、癌癥和中風(fēng)。在歐洲，住院患者中有15%因?yàn)锳DR住院；在英國(guó)，內(nèi)科患者中約有11%發(fā)生ADR，在Bates等調(diào)查的4108例患者中有190例因藥品ADR入院，每例ADR平均引起的住院時(shí)間比正常延長(zhǎng)2.2天。另外兩個(gè)相似研究發(fā)現(xiàn)的藥品ADR造成額外的住院天數(shù)為1.91天和3.5天。如在英國(guó)，治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎（RA）的非甾體抗炎（Nonsteroidal Anti-inflammatory Drugs, NSAIDs）藥物總費(fèi)用超過(guò)3500萬(wàn)英鎊，而預(yù)防和治療因使用這些藥物而產(chǎn)生的胃腸道ADR費(fèi)用卻高達(dá)5800萬(wàn)英鎊；在我國(guó)，每年有250萬(wàn)人因ADR入院治療，約有19.2萬(wàn)人因ADR而死亡，ADR致死率為7.68%。

由此可見(jiàn)，ADR不僅帶來(lái)沉重的疾病負(fù)擔(dān)，同時(shí)給患者家庭帶來(lái)沉重的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，若能降低ADR的發(fā)生率或致死率，不僅可以減少患者家庭的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，還有利于改善醫(yī)患關(guān)系，建立和諧社會(huì)。事實(shí)上，ADR是客觀存在的，只有安全用藥，沒(méi)有安全藥物，所以很難徹底避免ADR發(fā)生，即使能夠徹底避免ADR的發(fā)生，其成本也會(huì)很高而讓各方無(wú)法接受[3]。

2 均衡不良發(fā)生率的實(shí)現(xiàn)途徑

由上文分析可知，ADR水平選擇是制藥企業(yè)、醫(yī)生、患者三方均衡決策的結(jié)果，即制藥企業(yè)會(huì)考慮降低ADR時(shí)發(fā)生的成本，以及降低ADR后市場(chǎng)銷量問(wèn)題，不會(huì)一味降低ADR；醫(yī)生會(huì)考慮如何選擇合理而非最低ADR的藥物，實(shí)現(xiàn)自身利益最大化；患者則考慮在購(gòu)買力度、知識(shí)水平、風(fēng)險(xiǎn)意識(shí)等約束條件下，選擇合理的ADR，所以本文從成本角度探討一種實(shí)現(xiàn)均衡ADR的途徑，從而才能夠?qū)崿F(xiàn)最合理、有效的ADR發(fā)生率[3]。

2.1 患者與企業(yè)同時(shí)做出決策

2.1.1 患者與企業(yè)同時(shí)博弈首先建立簡(jiǎn)單決策模型，即不考慮醫(yī)生決策，或者是認(rèn)為醫(yī)生能夠代表患者利益，均衡的形成是制藥企業(yè)與患者博弈的結(jié)果。設(shè)r是不良反應(yīng)率，則患者的成本函數(shù)形式為CC=C(r,P,Q)，由于患者的用藥成本與不良反應(yīng)率、藥品價(jià)格、藥品銷量有關(guān)系，Cr＞0表示不良反應(yīng)率越低，患者,成本越低；CQ＞0用藥量越大，患者成本越高。

設(shè)企業(yè)成本函數(shù)是Cg=C(r,Q)，即企業(yè)成本與銷量有關(guān)，銷量越大，成本越高，不良反應(yīng)率越大，成本越低，Cgr＜0。

事實(shí)上，價(jià)格與不良反應(yīng)率沒(méi)有確定的關(guān)系，而藥品銷量與不良反應(yīng)率有一定關(guān)系，若藥物存在不良反應(yīng)，特別是嚴(yán)重的不良反應(yīng)，必然會(huì)影響藥品銷量，即兩者之間存在某種函數(shù)關(guān)系，即Q=Q(r)，且Qr＜0，即不良反應(yīng)率越低，銷量越高。

并假設(shè)患者與企業(yè)同時(shí)做出決策，患者要追求成本最小化，其最優(yōu)決策是：

企業(yè)的利潤(rùn)函數(shù)是：π=PQ(r)-Cg(r,Q)

其最優(yōu)決策是：

即PQ(r)=Cgr(r,Q) +Cg(r,Q)Qr(2)，將方程(1)、(2)建立方程組，即可求得最優(yōu)不良反應(yīng)率[4]。

2.1.2 博弈模型設(shè)計(jì)及均衡博弈的實(shí)現(xiàn)假設(shè)消費(fèi)者成本函數(shù)為CC=C(r,P,Q) =PQ+ar2，a是患者的藥物不良反應(yīng)成本因子，此因子越大，患者不良反應(yīng)成本越大，反之，則較少。藥物銷量與不良反應(yīng)率成反比，構(gòu)造函數(shù)Q=Q(r)=b-cr，c是藥物不良反應(yīng)銷量因子，該因子越大，藥物因不良反應(yīng)導(dǎo)致的銷量越小，即符合Qr＜0，所以，CC=P(b-cr) +ar2，

藥物成本Cg=C(r,Q) =ε-dr2+eQ，d為藥物不良反應(yīng)成本因子，即該因子越大，藥物成本越小，e為藥物銷量邊際成本，假設(shè)藥物的邊際成本為固定值，即與藥物不良反應(yīng)無(wú)關(guān)。

2.2 醫(yī)生與企業(yè)同時(shí)做出決策

2.2.1 醫(yī)生與企業(yè)同時(shí)博弈若是醫(yī)生決策原則是讓患者成本最小化，則醫(yī)生決策行為完全等同于患者行為，相反，若醫(yī)生不僅要考慮患者成本，還要考慮自身收益情況，則其決策行為會(huì)出現(xiàn)某種變化，假設(shè)患者成本受到購(gòu)買力的約束，購(gòu)買力為w，即C＜w(3)。假設(shè)醫(yī)生收益與藥品銷售額有關(guān)，即醫(yī)生會(huì)得到某種藥品提成，其收益函數(shù)為W=W(P,Q)，Q=Q(r)，醫(yī)生也會(huì)因ADR的發(fā)生承擔(dān)一定的風(fēng)險(xiǎn)（即成本），如患者報(bào)復(fù)、社會(huì)譴責(zé)、行政處罰、減少提成等風(fēng)險(xiǎn)，可以把這些風(fēng)險(xiǎn)成本分為兩部分，一部分是患者因過(guò)高的不良反應(yīng)給醫(yī)生帶來(lái)的報(bào)復(fù)成本，另一部分是由于醫(yī)生追求過(guò)低的不良反應(yīng)企業(yè)增加的藥物成本，這種成本有可能會(huì)影響醫(yī)生的提成，從而對(duì)醫(yī)生會(huì)產(chǎn)生一種機(jī)會(huì)成本，假設(shè)這些成本也與r有關(guān)，即醫(yī)生成本函數(shù)為：CD=CD(r)，醫(yī)生凈收益函數(shù)為：r=W(P,Q)－CD(r)，醫(yī)生最優(yōu)決策是：此時(shí)，制藥企業(yè)利潤(rùn)函數(shù)有所變化，要去掉給醫(yī)生的提成部分，即π=P(r,Q)Q－Cg(r,Q)－W(P,Q)，最優(yōu)化后得：整理可得：

假設(shè)患者沒(méi)有話語(yǔ)權(quán)，ADR的選擇只是制藥企業(yè)與醫(yī)生博弈的結(jié)果，因此，可以將(3)、(4)、(5)組成不等式方程組，即可解得最優(yōu)不良反應(yīng)率和藥品銷量[5]。若是醫(yī)院有用藥安全的要求，則可以再添加各種條件，如不良反應(yīng)率不能超過(guò)某個(gè)值即將(3)、(4)、(5)、(6)組成不等式方程組，即可解得最優(yōu)不良反應(yīng)率和藥品銷量。

2.2.2 醫(yī)生、企業(yè)博弈模型設(shè)計(jì)及其均衡由于W=W(P,Q)，醫(yī)生收益往往是藥品提成，假設(shè)f為藥品銷售額提成，即W=fPQ，醫(yī)生成本函數(shù)為CD=CD(r) =kr2－jr+l，此時(shí)若采納銷量函數(shù)Q(r)=b－cr，則可以求得醫(yī)生凈收益函數(shù)為R=W(P,Q)－CD(r)=fP(b－cr)－kr2+jr－l，醫(yī)生利益最大化時(shí)，2kr+j=0，此時(shí)最優(yōu)不良反應(yīng)率是

3 結(jié)論與建議

3.1 患者與企業(yè)博弈對(duì)藥物不良反應(yīng)率的影響

3.1.1 減少藥物邊際成本有利于降低藥物不良反應(yīng)率由說(shuō)明藥物不良反應(yīng)率與藥物銷量邊際成本成正比，要降低不良反應(yīng)率，則必須降低藥物銷量邊際成本，影響藥物銷量邊際成本的因素可能有以下幾種：邊際生產(chǎn)成本、銷售費(fèi)用等。如邊際生產(chǎn)成本較高時(shí)，藥物價(jià)格就會(huì)增加，患者承擔(dān)的成本就會(huì)增加，而影響銷量，即提高銷量的成本就會(huì)增加；銷售費(fèi)用是指為提高銷量增加的各種促銷費(fèi)用，在藥物上市初期，促銷費(fèi)用較大，而銷量較小，邊際促銷費(fèi)用較大，銷量邊際成本較高，在上市中后期，藥物銷量較大，相對(duì)的促銷費(fèi)用較低，此時(shí)的銷量邊際成本較低。

3.1.2 藥物不良反應(yīng)率與銷量關(guān)系由可知若藥物不良反應(yīng)銷量因子較大，就會(huì)增加不良反應(yīng)率，因此若要降低不良反應(yīng)率，則必須降低該因子，不良反應(yīng)率才會(huì)降低。由定義可知，在不良反應(yīng)率不變的條件下，該因子越小，則銷量越大，銷量越大的藥物，不良反應(yīng)率越低，符合本文的假設(shè)條件。

3.1.3 藥物不良反應(yīng)率與社會(huì)總成本的關(guān)系從患者成本和藥物成本的定義來(lái)看，可以把a(bǔ)－b稱為藥物不良反應(yīng)的社會(huì)成本因子，由可知即社會(huì)成本因子越大，不良反應(yīng)率越低，要降低不良反應(yīng)率，則必須增加社會(huì)成本因子，影響藥物不良反應(yīng)的社會(huì)成本因子因素與患者和企業(yè)藥物不良反應(yīng)因子有關(guān)，也就是說(shuō)，提高藥物不良反應(yīng)率給患者增加的成本要高于企業(yè)成本，才有利于阻止藥物不良反應(yīng)率的增加。

3.2 醫(yī)生與企業(yè)博弈對(duì)藥物不良反應(yīng)率的影響由2.2.2分析可知，由于醫(yī)生參與不良反應(yīng)率確定，醫(yī)生為了自身利益，會(huì)控制不良反應(yīng)率，可以有效降低不良反應(yīng)率的發(fā)生，甚至可以避免不良反應(yīng)率的發(fā)生，即當(dāng)j=cfp時(shí)，r=0。醫(yī)生成本最小時(shí)，不良反應(yīng)率是利益最大化時(shí)的不良反應(yīng)率是顯然rc＞rR，醫(yī)生低成本選擇比利益最大化時(shí)選擇，不良反應(yīng)率較高，由此可見(jiàn)，由于醫(yī)生的參與，可能會(huì)控制不良反應(yīng)率，其原理是不良反應(yīng)率的發(fā)生會(huì)給醫(yī)生帶來(lái)更多的成本，會(huì)減少銷量，進(jìn)而會(huì)減少醫(yī)生的提成，這種損失會(huì)讓醫(yī)生努力控制不良反應(yīng)率的發(fā)生。

[1]韓偉,劉瑞麗.藥物不良反應(yīng)的原因分析及解決方法[J].醫(yī)藥論壇雜志,2009,30(2).

[2]姚立,李春來(lái).淺談藥品不良反應(yīng)及合理用藥[J].中國(guó)實(shí)用醫(yī)藥,2008,3(35).

[3]趙國(guó)英.藥物不良反應(yīng)發(fā)生原因及護(hù)理對(duì)策[J].中國(guó)農(nóng)村衛(wèi)生事業(yè)管理,2006,26(5).

[4]張維迎.博弈論與信息經(jīng)濟(jì)學(xué)[M].上海：上海人民出版社, 2007：35-38.

[5]阿維納什·K,迪克西特.經(jīng)濟(jì)理論中的最優(yōu)化方法[M].2版.上海：上海人民出版社,2006：56-58.

Study on Game Equilibrium of Adverse drug Reaction rate

Fu Shuyong Zhang Fang

At present,most research literature focuses on the causes of adverse drug reaction rate and its countermeasures, and not from the drug makers of related research.This paper uses game theory, study on pharmaceutical enterprises,three doctors, patients in deciding the adverse drug reaction rate decision, how to realize the equilibrium of game.Conclusion is the game between enterprises and patients, increase the adverse reaction rate will increase social cost; the doctor participation in decision-making, will help reduce adverse reaction rate, but will likely increase patient cost.

Adverse drug reaction rate; Cost; Game; Equilibrium

R956;R696.3

A

1673-5846(2013)08-0016-03

沈陽(yáng)藥科大學(xué)工商管理學(xué)院，遼寧沈陽(yáng) 110016

張方，博士，副教授，主要從事衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)與藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)研究。E-mail：xzhangf@126.com，TEL：15040165700。