劉憲軍

真菌性鼻竇炎分4種類型，變應(yīng)性真菌性鼻竇炎(AFS)是其中最晚被描述的“新型”病變。AFS雖然是一種非侵襲性的疾病，但其發(fā)病機制和治療方案與其他幾型不同，治療不徹底可使病情反復(fù)發(fā)作，嚴(yán)重者波及眼眶及顱內(nèi)，其中眼部并發(fā)癥較為常見。目前國內(nèi)由于臨床及病理醫(yī)師對該病認(rèn)識不足，使其診斷率仍然很低。本研究總結(jié)了12例AFS的臨床病理特征，以期提高對AFS的認(rèn)識。

1 資料與方法

回顧分析吉林市中心醫(yī)院2005年7月～2011年7月12例AFS活檢病例，挑選病變典型的組織蠟塊，連續(xù)切取2張厚4μm切片，分別做過碘酸雪夫(PAS)特殊染色、環(huán)六亞甲基四胺銀(GMS)特殊染色，PAS、GMS染色試劑盒均購自北京中杉金橋生物試劑有限公司，操作步驟按說明書進(jìn)行。同時復(fù)習(xí)臨床資料、影像學(xué)特征及實驗室檢查結(jié)果。

2 結(jié)果

2.1 臨床資料 12例AFS中，男7例，女5例；發(fā)病年齡19～46歲，中位年齡31歲?；颊咧饕憩F(xiàn)為鼻堵伴頭部悶痛，流黏稠白涕，嗅覺減退或喪失。大部分有花粉或塵螨過敏等癥狀。發(fā)病部位各異，累及全組鼻竇者2例，累及多組鼻竇者6例，累及單個鼻竇者4例，其中上頜竇最易受累（表1）。影像學(xué)顯示受累的鼻竇腔透亮度減低，并可見云絮狀高密度影，有的竇壁骨質(zhì)可伴破壞。3例胸部X線片可見單側(cè)肺斑片結(jié)節(jié)影。查體6例可見到鼻腔息肉，1例出現(xiàn)突眼癥狀。3例有反復(fù)復(fù)發(fā)病史。

2.2 實驗室檢查 （1）皮膚變應(yīng)原點刺試驗：表現(xiàn)為一種或多種真菌陽性，12例AFS中，4例煙曲霉菌陽性，3例黃曲霉菌陽性，3例白色念珠菌陽性，1例特異青霉菌陽性，2例表現(xiàn)為多種真菌同時陽性，有4例皮試陰性。（2）真菌培養(yǎng)：12例AFS中2例未進(jìn)行真菌培養(yǎng)，10例經(jīng)過真菌培養(yǎng)結(jié)果為4例陽性，其中煙曲霉菌3例、白色念珠菌1例，其余6例培養(yǎng)結(jié)果為陰性或培養(yǎng)結(jié)果不理想。

2.3 病理學(xué)特點 大體所見：送檢組織為黏稠的灰褐色果醬樣分泌物。HE染色：鏡下表現(xiàn)為“潮汐樣”嗜酸性黏液湖（圖1），與常見到的鼻腔鼻竇分泌性黏液及炎性滲出物不同，該疾病表現(xiàn)為成片的無定形變應(yīng)性黏液中散布著大量的細(xì)胞聚集簇，細(xì)胞主要為崩解的嗜酸粒細(xì)胞及吞噬細(xì)胞（圖2），并可見較多的Charcot-Leyden結(jié)晶。Charcot-Leyden結(jié)晶大小不一，呈淡橙色，橫切面呈六邊形，縱切面長針形似柳葉，有折光性，分布于退變的嗜酸性粒細(xì)胞簇之間（圖3，圖4）。鼻竇黏膜內(nèi)大量嗜酸粒細(xì)胞和漿細(xì)胞浸潤（圖5），黏膜內(nèi)腺體黏液分泌亢進(jìn)。PAS染色：本組12例AFS鼻竇黏膜分泌的黏液內(nèi)均可見真菌菌絲，細(xì)胞壁著紅色，菌絲不完整，呈節(jié)段性。黏膜組織內(nèi)未見真菌成分。GMS染色：鼻竇黏膜分泌的黏液內(nèi)均可見到散在分布的細(xì)胞壁著棕黑色的真菌菌絲，菌絲不完整，呈節(jié)段性（圖6）。

圖1 “潮汐樣”嗜酸性黏液湖HE，×100

圖2 “潮汐樣”嗜酸性黏液湖中散布著大量的細(xì)胞聚集簇，細(xì)胞主要為崩解的嗜酸粒細(xì)胞及吞噬細(xì)胞HE×1

圖3 Charcot-Leyden結(jié)晶，大小不一，淡橙色，縱切面長針形似柳葉，有折光性，分布于退變的嗜酸性粒細(xì)胞簇之間HE×200

圖4 Charcot-Leyden結(jié)晶，橫切面呈六邊形HE，×10

圖5 鼻竇黏膜內(nèi)大量嗜酸粒細(xì)胞和漿細(xì)胞浸潤HE，×100

圖6 黏液內(nèi)可見散在分布的細(xì)胞壁著棕黑色的真菌菌絲，菌絲不完整，呈節(jié)段性GMS染色，×100圖6 黏液內(nèi)可見散在分布的細(xì)胞壁著棕黑色的真菌菌絲，菌絲不完整，呈節(jié)段性GMS染色，×100

表1 12例AFS基本資料

3 討論

AFS是一種非侵襲性生長的、復(fù)發(fā)率較高的、呈慢性經(jīng)過的變應(yīng)性鼻竇炎，從臨床表現(xiàn)到組織學(xué)表現(xiàn)都有別于其他慢性真菌性鼻竇炎。AFS發(fā)病以青年為主，多數(shù)患者為特異體質(zhì)和伴有鼻息肉，半數(shù)伴有哮喘，少部分患者還伴有阿司匹林不耐受。本文報道12例均為青壯年，年齡最小19歲，最大46歲，均為過敏體質(zhì)，8例皮試陽性。AFS在世界各地均有發(fā)病，但由于對AFS認(rèn)識的缺乏和診斷標(biāo)準(zhǔn)不統(tǒng)一，不同地區(qū)的發(fā)病率存在著差異。

引起AFS的真菌最初報道的為曲霉菌，此后不斷發(fā)現(xiàn)新的菌種，并發(fā)現(xiàn)其他真菌與AFS相關(guān)。1998年Manning等[1]報道168例AFS的真菌培養(yǎng)結(jié)果中，87%為暗色孢菌屬，僅有13%為曲霉菌。暗色孢菌屬包括雙極菌、彎曲菌、明臍菌、鏈格孢菌、德氏菌、廉孢菌和蠕蟲孢子菌。但也有研究認(rèn)為以曲霉菌或青霉菌屬多見。本組病例經(jīng)皮試及培養(yǎng)證實致病菌多為曲霉菌(42%)。

AFS的發(fā)病機制目前還不是很明確，以前對于其是感染性還是變應(yīng)性疾病一直存在爭議，現(xiàn)在絕大多數(shù)學(xué)者認(rèn)為AFS是一種變應(yīng)性疾病而非感染性疾病[2-6]。其病理過程：具有特應(yīng)性體質(zhì)的個體暴露于有真菌存在的外部環(huán)境中，真菌抗原刺激機體產(chǎn)生IgE介導(dǎo)的I型和IgG介導(dǎo)的III型變態(tài)反應(yīng)，引起大量嗜酸粒細(xì)胞聚集并釋放炎癥介質(zhì)，黏膜水腫，導(dǎo)致竇口阻塞，有鼻中隔偏曲和鼻甲肥大的患者尤易發(fā)生竇口阻塞。竇內(nèi)為乏氧環(huán)境有利于真菌繁殖，鼻竇黏膜受到更多真菌抗原的刺激，進(jìn)一步加重炎癥反應(yīng)，形成一個惡性循環(huán)。竇腔內(nèi)變應(yīng)性黏蛋白逐漸增多、擴張，并可壓迫破壞骨質(zhì)。

Ponikau等[7]對真菌在AFS中所起的作用提出了不同的看法。他使用敏感技術(shù)對101例慢性鼻竇炎手術(shù)患者及健康對照組鼻分泌物進(jìn)行培養(yǎng)，發(fā)現(xiàn)94例慢性鼻竇炎患者真菌培養(yǎng)陽性，陽性率94%，健康對照組陽性率100%。他認(rèn)為真菌并非AFS發(fā)病的始動因素，而是發(fā)病過程中的催化劑或僅僅作為一個“旁觀者”。

目前對AFS的診斷標(biāo)準(zhǔn)還很不統(tǒng)一，國內(nèi)外文獻(xiàn)曾提出的標(biāo)準(zhǔn)包括Allphin（1991）標(biāo)準(zhǔn)[8]、Bent（1994）標(biāo)準(zhǔn)[9]、De shazo（1995）標(biāo)準(zhǔn)[10]和Perez Jaffe（1997）標(biāo)準(zhǔn)[11]。較難統(tǒng)一的主要原因是該病臨床表現(xiàn)無明顯特異性，需要結(jié)合臨床、影像學(xué)、血清學(xué)檢查和病理等結(jié)果綜合判定。針對一部分AFS患者在就診時機體免疫狀態(tài)有波動或近期曾使用抗過敏藥物等情況，樸穎實等[12]提出新的診斷標(biāo)準(zhǔn)，即滿足3條必需條件和/或一項以上非必需條件。必需條件為（1）典型的CT或MRI影像學(xué)表現(xiàn)，一個或多個鼻竇受累；（2）鼻竇腔出現(xiàn)黏稠分泌物，鏡下出現(xiàn)特征性的黏蛋白成分，真菌染色和/或培養(yǎng)陽性；（3）無真菌侵襲黏膜的證據(jù)。非必需條件為（1）變應(yīng)性疾病病史；（2）抗原皮試一種或多種真菌陽性；（3）血清學(xué)檢查總IgE和/或真菌特異性IgE增高。（4）外周血嗜酸粒細(xì)胞相對值和/或絕對值增高。

AFS大體較為典型，鼻竇腔內(nèi)分泌物稠厚，手術(shù)時吸引器難以吸出，呈花生醬樣外觀。這種稠厚的分泌物在顏色質(zhì)地上與通常的鼻腔分泌的黏液有所不同，發(fā)生了理化方面的改變，其主要成分為黏蛋白。而AFS的組織病理學(xué)最具診斷意義的也正是該特殊的黏蛋白成分，它表現(xiàn)為成片的黏液內(nèi)團(tuán)簇狀或分層的“潮汐樣”細(xì)胞碎片，該細(xì)胞碎片成分為退變的嗜酸粒細(xì)胞和中性粒細(xì)胞，還可見到嗜酸粒細(xì)胞退變及脫顆粒形成的雙錐形或六邊形的Charcot-Leyden結(jié)晶。鼻竇黏膜表面上皮倒伏脫落，基底膜增厚，黏膜內(nèi)大量嗜酸粒細(xì)胞和漿細(xì)胞浸潤，黏膜內(nèi)腺體數(shù)量增多并擴張，黏液分泌亢進(jìn)。真菌只存在于分泌出的黏蛋白內(nèi)，黏膜內(nèi)無真菌成分。本組病例對分泌出的黏蛋白行PAS及GMS染色，均找到真菌菌絲，值得注意的是，對于部分組織學(xué)形態(tài)顯示“潮汐樣”黏液高度可疑AFS，特殊染色卻顯示陰性的病例，仍要提示臨床醫(yī)生提高警惕，應(yīng)密切隨訪，定期復(fù)查。

AFS的治療最重要的是徹底地手術(shù)清除變應(yīng)性黏蛋白成分并輔以激素治療。由于AFS是非侵襲性疾病，故無需使用全身抗真菌藥。

[1]Manning SC,Holman M.Further evidence for allergic fungal sinusitis[J].Laryngoscope,1998,108(10)：1485-1496.

[2]Prasad R,Garg R,Sanjay,et al.Concomitant allergic bronchopulmonary aspergillosis and allergic fungal sinusitis[J].Indian J Med Sci,2007,61(9)：532-534.

[3]Feger TA,Rupp NT,Kuhn FA. Local and systemic eosinophil activation in allergic fungal sinusitis[J].Ann Allergy Asthma Immunol,1997,79(3)：221-225.

[4]Marple B,Newcomer M,Schwade N.Natural history of allergic fungal rhinosinusitis：A 4 to 10 year follow-up[J].Otolaryngol Head Nec k Surg,2002,127(9)：361-366.

[5]Campbell JM,Graham M,Gray HC,et al.Allergic fungal sinusiti s in children[J].Ann Allergy Asthma Immunol,2006,96(2)：286-290.

[6]張志明，孫樹巖.變應(yīng)性真菌性鼻竇炎研究進(jìn)展[J].國外醫(yī)學(xué)：耳鼻咽喉科學(xué)分冊，2004，28（2）：89-92.

[7]Ponikau JU,Sherris DA,Kern EB,et al.The diagnostic and inci dence of allergic fungal sinusitis[J].Mayo Clin Proc,1999,74（9）：877-884.

[8]Allphin L, Strauss-Karim F. Allergic fungal sinusitis： prob lem in diagnosis and treatment[J]. Laryngoscope,1991,101(5)：815-820.

[9]Bent JP 3rd, Kuhn FA.Diagnosis of allergic fungal sinusitis[J].Otolaryngol Head Neck Surg,1994,111（5）：580-588.

[10]De shazo RD, Swain RE.Diagnostic criteria for allergic fungal sinusitis[J]. J Allergy Clin Immunol,1995,96(8)：24-35.

[11]Perez-Jaffe LA,Lanza DC,Loevner LA,etal.In situ hybrization for Aspergillus and Penicillum in allergic fungal sinusitis：a rapid means of speciating fungal pathogens in tissues[J].Laryngoscope,1997,107(8)：233-240.

[12]樸穎實，金玉蘭，李雪，等. 變應(yīng)性真菌性鼻竇炎臨床病理分析[J]. 中華病理學(xué)雜志，2009，38(2)： 95-99.