王 婷，馬 云

紫杉醇具有聚合和穩(wěn)定細(xì)胞內(nèi)微管的作用，可阻斷細(xì)胞于細(xì)胞周期的G2與M期，使癌細(xì)胞復(fù)制受阻斷而死亡。紫杉醇已在實(shí)體腫瘤中得到廣泛應(yīng)用，也有臨床試驗(yàn)證實(shí)單用或聯(lián)合順鉑或5－氟尿嘧啶(5－Fu)也有一定療效[1－2]。替吉奧是一種氟尿嘧啶衍生物口服制劑，包括替加氟、吉美嘧啶及奧替拉西。與5－Fu相比，替吉奧具有能維持較高的血藥濃度并提高抗癌活性、明顯減少藥毒性、給藥方便等優(yōu)勢(shì)，單藥治療晚期胃癌的反應(yīng)率可達(dá)20% ～50%[3－4]。日本多個(gè)臨床試驗(yàn)證實(shí)，替吉奧聯(lián)合紫杉醇治療晚期胃癌的反應(yīng)率可達(dá)40% ～60%[5－6]。因此，本研究中應(yīng)用紫杉醇聯(lián)合替吉奧方案一線化療晚期胃癌，觀察其療效、毒性、耐受性等。

1 資料與方法

1.1 一般資料

入選條件:年齡18～75歲;經(jīng)病理學(xué)確診的晚期胃癌(包括胃食管結(jié)合部腺癌)，有可測(cè)量病灶(螺旋CT掃描不小于10 mm);ECOGPS評(píng)分為0～1分;預(yù)計(jì)生存期不少于3個(gè)月;主要器官功能正常，即血常規(guī)檢查標(biāo)準(zhǔn)需符合血紅蛋白(Hb)≥90 g/L(14 d內(nèi)未輸血)、中性粒細(xì)胞 (ANC)≥1.5 ×109/L、血小板 (PLT)≥80×109/L，生化檢查需符合 BIL＜1.25倍正常值上限(ULN)、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶和天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT和AST)＜2.5×ULN，如有肝轉(zhuǎn)移，則ALT和AST＜5×ULN，血清肌酐(Cr)≤1×ULN，內(nèi)生肌酐清除率＞50 mL/min(Cockcroft－Gault公式);既往未接受過姑息放化療;受試者自愿加入本研究，簽署知情同意書，依從性好，配合隨訪?；颊咴邮苓^新輔助治療的紫杉醇或替吉奧治療間隔時(shí)間超過4周的仍可入選。合并有嚴(yán)重內(nèi)科疾病、腦轉(zhuǎn)移、其他腫瘤以及對(duì)紫杉醇或替吉奧類似藥物過敏不得入選。

1.2 ECOG PS評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)[7]

0分:活動(dòng)能力完全正常，與起病前活動(dòng)能力無任何差異;1分:能自由走動(dòng)及從事輕體力活動(dòng)，包括一般家務(wù)或辦公室工作，但不能從事較重的體力活動(dòng);2分:能自由走動(dòng)及生活自理，但已喪失工作能力，白天不少于一半時(shí)間可以起床活動(dòng);3分:生活僅能部分自理，白天一半以上時(shí)間臥床或坐輪椅;4分:臥床不起，生活不能自理;5分:死亡。

1.3 方法

采用3周治療方案，紫杉醇(商品名福王，揚(yáng)子江藥業(yè))，175 mg/m2，第1天靜脈注射3 h;替吉奧(商品名維康達(dá)，山東新時(shí)代藥業(yè))依據(jù)體表面積(＜ 1.25 m2，40 mg;1.25 ～ 1.5 m2，50 mg;＞1.5 m2，60 mg)連服第 1 至 14 天，1 天 2 次，早晚口服。連續(xù)給藥直至疾病進(jìn)展，或毒性不可耐受，或患者拒絕治療退出研究。紫杉醇預(yù)處理方案按說明書給予。允許應(yīng)用止吐藥物，如發(fā)生Ⅲ度或Ⅳ度粒細(xì)胞減少，允許應(yīng)用粒細(xì)胞集落刺激因子(GCSF)。毒性評(píng)定參照NCI－CTC 3.0，如發(fā)生Ⅳ度血液學(xué)毒性，紫杉醇減量1/4，替吉奧降1個(gè)劑量等級(jí)。如發(fā)生神經(jīng)毒性Ⅲ度，紫杉醇減量1/4。如發(fā)生其他非血液學(xué)毒性Ⅲ度紫杉醇減量1/4，替吉奧減量1個(gè)等級(jí)。允許減量2次，仍不能耐受則停止用藥。每次用藥前要求中性粒細(xì)胞＞1.5×109/L，血小板＞80×109/L，血紅蛋白＞70 g/L。非血液學(xué)毒性恢復(fù)到Ⅰ級(jí)，神經(jīng)毒性Ⅲ級(jí)以內(nèi)，否則用藥推遲2周，仍不能恢復(fù)者退出研究。

1.4 療效評(píng)估及隨訪

入選之前進(jìn)行篩選和評(píng)估，包括病史和體檢、心電圖、胸片、病灶增強(qiáng)CT、ECOG評(píng)分、血常規(guī)、肝功能、腎功能、電解質(zhì)、腫瘤標(biāo)志物(至少包括CEA、CA199)等。除胸片和增強(qiáng)CT外，每個(gè)周期前都行以上檢查。每2個(gè)周期進(jìn)行1次病灶評(píng)估，療效評(píng)價(jià)參照RECIST 1.0[8]。所有入選病例均留下聯(lián)系電話及通信地址。治療結(jié)束后每2個(gè)月隨訪1次。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

數(shù)據(jù)采用SPSS 13.0軟件包進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理?？偵鏁r(shí)間(OS)定義為首次化療至死亡或失訪時(shí)間，疾病進(jìn)展時(shí)間(PFS)定義為首次化療至疾病進(jìn)展時(shí)間(影像證據(jù)支持進(jìn)展或臨床癥狀進(jìn)展)。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(X±s)表示，分類變量以計(jì)數(shù)和百分?jǐn)?shù)表示。PFS和OS采用Kaplan－meier生存曲線評(píng)價(jià)。

2 結(jié)果

2.1 病例資料

本研究從2009年8月至2011年5月共納入28例晚期胃癌患者，其中有3例無法獲得評(píng)價(jià)資料，早期脫落，因此實(shí)際納入分析共 25例。年齡35～75歲，平均(60.2±10.51)歲，中位年齡62歲;其中男17例(68.00%)，女8例(32.00%)。大部分病例具有良好的生活質(zhì)量評(píng)分(ECOGPS評(píng)分，0或1分)。詳見表1。

表1 病例資料(n=25)

2.2 療效和生存

25例患者平均接受5(1～8)個(gè)周期的方案，最佳療效評(píng)價(jià)見表2。患者隨訪時(shí)間為2～18個(gè)月，至隨訪結(jié)束，共8例死亡，3例失訪，達(dá)到事件終點(diǎn)。本組患者中位OS為15.5個(gè)月(95%CI，14.0～16.9 個(gè)月)，1 年生存率為 76.00%，見圖 1。中位 PFS 為 8個(gè)月(95%CI，5.7 ～10.2 個(gè)月)，見圖 2。

表2 最佳療效評(píng)價(jià)(n=25)

圖1 紫杉醇聯(lián)合替吉奧治療晚期胃癌總生存曲線(n=25)

圖2 紫杉醇聯(lián)合替吉奧治療晚期胃癌無進(jìn)展生存曲線(n=25)

2.3 毒性

毒性反應(yīng)見表3。25例患者總共接受125個(gè)周期的紫杉醇聯(lián)合替吉奧一線化療，均可評(píng)價(jià)毒性。最常見的血液學(xué)毒性為貧血，粒細(xì)胞減少和白細(xì)胞減少也較為常見，未見有不低于Ⅲ度的血小板減少;脫發(fā)非常多見，25例患者都有不同程度的脫發(fā)。

表3 患者的毒性反應(yīng)分級(jí)[例(%)，n=25]

3 討論

本研究中應(yīng)用替吉奧聯(lián)合紫杉醇治療晚期胃癌一線治療，取得良好的療效，且毒性可控。既往有許多研究應(yīng)用替吉奧聯(lián)合其他藥物如多西紫杉醇、順鉑，反應(yīng)率可達(dá)40% ～70%，中位OS可達(dá)11～14個(gè)月[9－10]。Ⅲ期臨床試驗(yàn)SPIRITS證實(shí)，替吉奧聯(lián)合順鉑治療晚期胃癌較單藥替吉奧總生存期長[11]。因此，在日本順鉑聯(lián)合替吉奧方案是胃癌治療的標(biāo)準(zhǔn)一線方案。該聯(lián)合方案雖然療效較好，但Ⅲ～Ⅳ度胃腸道毒性反應(yīng)明顯升高。如在SPIRITS試驗(yàn)中，30%患者有Ⅲ～Ⅳ度胃腸道毒性反應(yīng)[8]。西方晚期胃癌人群中，F(xiàn)LAGS臨床試驗(yàn)顯示，替吉奧聯(lián)合順鉑方案并不比5－Fu聯(lián)合順鉑方案優(yōu)越，但毒性有明顯優(yōu)勢(shì)[12]。其臨床試驗(yàn)差異可能是由于兩組的替吉奧劑量不同，也有可能是由于東西方胃癌人群不同造成。

單藥紫杉醇治療胃癌的反應(yīng)率約為20%～24.3%，其抗腫瘤機(jī)制與5－Fu不同且無交叉耐藥。Nukatsuka等[13]報(bào)道，在老鼠模型中發(fā)現(xiàn)替吉奧和紫杉醇具有協(xié)同機(jī)制。一項(xiàng)Ⅱ期臨床試驗(yàn)顯示，紫杉醇聯(lián)合替吉奧治療胃癌反應(yīng)率可達(dá)48.3%，中位生存期為13.9個(gè)月[14]。有報(bào)道這兩藥聯(lián)合方案治療胃癌伴惡性腹腔積液的患者也取得了良好療效[15－16]，紫杉醇聯(lián)合替吉奧可能對(duì)該類患者有獨(dú)特之處。在本組病例中，有5例患者合并有惡性腹腔積液，1例PR，4例PD，效果欠佳，具體原因有待進(jìn)一步探明。

在本組病例中，紫杉醇聯(lián)合替吉奧方案顯示出良好的療效，且胃腸道毒性反應(yīng)輕，僅有不到10%的患者有Ⅲ/Ⅳ度惡心、嘔吐、腹瀉等胃腸道反應(yīng)，且觀察到的血液學(xué)毒性不良反應(yīng)也比其他聯(lián)合方案低，如順鉑/替吉奧、多西紫杉醇/替吉奧、多西紫杉醇/順鉑/5－Fu等。本組病例有超過一半的患者接受奧沙利鉑、伊立替康、希羅達(dá)等藥物的二線治療。這可能導(dǎo)致OS延長。

日本多個(gè)研究所采用的方案均為紫杉醇周療方案[14－16]，本研究采用紫杉醇3周方案，周劑量強(qiáng)度基本相同，且總體療效和毒性和既往研究相比具有可比性。但本研究的方案給藥更方便。

總之，本研究結(jié)果提示，紫杉醇聯(lián)合替吉奧方案在晚期胃癌中療效佳，毒性相對(duì)較低。該組合可能會(huì)是未來晚期胃癌治療的標(biāo)準(zhǔn)方案，值得進(jìn)一步行大樣本、多中心、隨機(jī)對(duì)照研究。

[1]Kollmannsberger C，Quietzsch D，Haag C，et al.A phaseⅡstudy of paclitaxel weekly，24 － hour continuous infusion 5 － fl uorouracil，folinic acid and cisplatin in patients with advanced gastric cancer[J].Br J Cancer，2000，83(4):458 － 462.

[2]Kim MK，Lee KH，Hyun MS，et al.A multi－ center，phase Ⅱclinical trial of Padexol(paclitaxel)and cisplatin for patients suffering with advanced gastric cancer[J].Cancer Res Treat，2005，37(6):349 － 353.

[3]Chollet P，Schoffski P，Weigang－Kohler K，et al.PhaseⅡtrial with S－1 in chemotherapy － naive patients with gastric cancer.A trial performed by the EORTC Early Clinical Studies Group(ECSG)[J] .Eur J Cancer，2003，39(9):1 264 － 1 270.

[4]Jeung HC，Rha SY，Kim HK，et al.Multiinstitutional phase Ⅱ study of S－1 monotherapy in advanced gastric cancer with pharmacokinetic and pharmacogenomic evaluations[J].Oncologist，2007，12(5):543 － 554.

[5]Fujitani K，Narahara H，Takiuchi H，et al.Phase Ⅰand pharmacokinetic study of S－1 combined with weekly paclitaxel in patients with advanced gastric cancer[J].Oncology，2005，69(5):414 － 420.

[6]Fujiwara Y，F(xiàn)ujita J，Kan K，et al.A phase Ⅰstudy of combination chemotherapy using TS－1 and weekly paclitaxel for advanced gastric cancer[J].Gan To Kagaku Ryoho，2006，33(1):45 － 48.

[7]Oken MM，Creech RH，Tormey DC，et al.Toxicity And Response Criteria Of The Eastern Cooperative Oncology Group[J].Am J Clin Oncol，1982(5):649－655.

[8]Therasse P，Arbuck SG，Eisenhauer EA，et al.New guidelines to evaluate the response to treatment in solid tumors.European Organization for Research and Treatment of Cancer，National Cancer Institute of the United States，National Cancer Institute of Canada[J].J Natl Cancer Inst，2000，92(3):205－216.

[9]Wagner AD，Unverzagt S，Grothe W，et al.Chemotherapy for advanced gastric cancer[J].Cochrane Database Syst Rev，2010，17(3):CD004064.

[10]Power DG，Kelsen DP，Shah MA.Advanced gastric cancer－slow but steady progress[J].Cancer Treat Rev，2010，36(5):384 － 392.

[11]Koizumi W，Narahara H，Hara T，et al.S－1 plus cisplatin versus S－1 alone for fi rst－line treatment of advanced gastric cancer(SPIRITStrial):a phase Ⅲ trial[J].Lancet Oncol，2008，9(3):215 －221.

[12]Ajani JA，Rodriguez W，Bodoky G，et al.Multicenter phase Ⅲ comparison of cisplatin/S－1 with cisplatin/infusional fluorouracil in advanced gastric or gastroesophageal adenocarcinoma study:the FLAGStrial[J].JClin Oncol，2010，20，28(9):1 547 － 1 553.

[13]Nukatsuka M，F(xiàn)ujioka A，Nakagawa F，et al.Antimetastaticand anticancer activity of S－1，a new oral dihydropyrimidine－dehydrogenase－inhibiting fluoropyrimidine，alone and in combination with paclitaxel in an orthotopically implanted human breast cancer model[J].Int J Oncol，2004，25(6):1 531 －1 536.

[14]Narahara H，F(xiàn)ujitani K，Takiuchi H，et al.PhaseⅡstudy of a combination of S－1 and paclitaxel in patients with unresectable or metastatic gastric cancer[J].Oncology，2008，74(1 － 2):37 － 41.

[15]Hara A，Tsunemi S，Yamamoto M，et al.Efficacy of S － 1 combined with weekly Paclitaxel for gastric cancer with cancerous ascites[J].Gan To Kagaku Ryoho，2007，34(11):1 815 －1 818.

[16]Ishigami H，Kitayama J，Kaisaki S，et al.Phase Ⅱstudy of weekly intravenous and intraperitoneal paclitaxel combined with S－1 for advanced gastric cancer with peritoneal metastasis[J].Ann Oncol，2010，21(1):67－70.