李 暉,李 健,孫 銘,梁俊平

(1.山東科技職業(yè)學院,山東 濰坊261053;2.中國水產(chǎn)科學研究院 黃海水產(chǎn)研究所,山東 青島 266071)

日本對蝦(Marsupenaeus japonicus)自20世紀80年代開始引進我國以來,經(jīng)過近20年的迅速推廣與研究,現(xiàn)已成為養(yǎng)殖區(qū)遍及沿海各省的中國主要四大養(yǎng)殖對蝦之一。然而隨著日本對蝦養(yǎng)殖業(yè)的迅猛發(fā)展以及集約化程度的不斷提高,導致養(yǎng)殖環(huán)境不斷惡化,養(yǎng)殖病害也逐漸增多。藥物防治以其效果直接、操作簡單方便等優(yōu)點而成為水產(chǎn)動物疾病防治的有效措施。但由于缺乏相關(guān)的科學合理用藥指導,在實際生產(chǎn)中為了加強療效,往往存在過量用藥,濫用藥物的現(xiàn)象,從而造成藥物殘留超標,部分病原微生物甚至產(chǎn)生了耐藥性。因此加強漁藥代謝研究,制訂科學合理的用藥方案意義重大。

麻保沙星(marbofloxacin)是一種動物專用的新型氟喹諾酮類抗菌藥,由瑞士羅氏公司研制,1995年由Vetoquinol公司首次在英國上市[1]。它對革蘭氏陰性菌、革蘭氏陽性菌、厭氧菌及支原體都有很強的抗菌作用,已廣泛應用于畜禽類的疾病防治,但在水產(chǎn)上卻較少使用。國外關(guān)于麻保沙星的研究較深入,已報道了其在馬、牛、羊、狗、貓和歐洲鯽魚(Carassius auratus)[2-7]等體內(nèi)的藥代動力學研究;國內(nèi)僅見其在雞、豬和中國對蝦(Fenneropenaeus chinensis)[8-10]體內(nèi)的藥代動力學研究。研究結(jié)果表明,該藥具有組織滲透力強,消除半衰期長,生物利用度高, 與其他抗菌藥無交叉耐藥性等特點。目前麻保沙星已獲批準在犬、貓、豬和牛上使用,但其在水產(chǎn)動物體內(nèi)的代謝情況僅見在中國對蝦上的報道,關(guān)于麻保沙星在日本對蝦體內(nèi)的藥代動力學研究尚未見報道。本實驗首次以日本對蝦為研究對象,比較肌注和口服藥餌給藥方式下麻保沙星在日本對蝦體內(nèi)的藥代動力學差異,并將藥動學參數(shù)與抗菌后效應(PAE)和最小抑菌濃度(MIC)相結(jié)合來制訂給藥方案,以期為生產(chǎn)中合理用藥提供指導。

1 材料與方法

1.1 試驗材料

1.1.1 試驗動物

健康日本對蝦,平均體長 7.89 cm,平均體質(zhì)量5.66 g,購自于青島市寶榮水產(chǎn)科技發(fā)展有限公司,暫養(yǎng)2周。實驗前檢測無藥物殘留,實驗期間每天換水 1次,連續(xù)充氣,水溫為(25±0.6)℃,投飼不含任何藥物的配合飼料。

1.1.2 試驗藥品與試劑

麻保沙星標準品,純度≥99.5%,中國獸藥監(jiān)察所生產(chǎn);麻保沙星原粉,純度≥98.5%,杭州久恒生物化學科技有限公司生產(chǎn),批號2060725。乙腈為色譜純,二氯甲烷、正己烷、85%磷酸、三乙胺為分析純。

1.1.3 試驗儀器

Agilent1100型高效液相色譜儀(HPLC),數(shù)據(jù)處理系統(tǒng)為WindowsNT4.0 HP工作站,KL512型恒溫水浴氮吹儀,XHF-1型高速分散器,Eppendorf高速離心機。

1.2 試驗方法

1.2.1 給藥與采樣

將試驗日本對蝦隨機分成3組,第一組: 一次性血竇注射麻保沙星水溶液,給藥劑量為10 mg/kg蝦體重,注射部位為腹部血竇;第二組: 一次性肌肉注射麻保沙星水溶液,給藥劑量為10 mg/kg蝦體重,注射部位為腹部第2、3體節(jié)間。分別于給藥后0.083、0.167、0.25、0.5、1、1.5、2、3、4、6、8、10、12、24、48、96 h采集血淋巴、肌肉、肝胰腺樣品。第三組: 一次性投喂自制麻保沙星藥餌,給藥劑量為30 mg/kg蝦體重,按照日本對蝦每千克體重攝食量20 g計算來配制麻保沙星藥餌。分別于給藥后0.5、1、2、3、4、6、8、10、12、16、24、36、48、72、96 h采集血淋巴、肌肉、肝胰腺樣品。另設空白對照組。每一時間點各采 8尾蝦,全部樣品于–80℃冰箱保存。

血淋巴取樣: 先將取樣蝦用紗布擦干頭胸甲,然后將預先涂有 1%肝素鈉的注射器緩慢插入圍心竇,抽取血淋巴,再轉(zhuǎn)移到離心管中,在震蕩器上震蕩1 min,于5 000 r/min轉(zhuǎn)速下離心5 min,取出上層液置于–80℃低溫冰箱中保存。

1.2.2 樣品前處理

樣品解凍,準確稱取1 g肌肉,0.3 g的肝胰腺或吸取0.5 mL血淋巴,加入2 mL乙腈16 000 r/min勻漿20 s;再用2 mL乙腈清洗刀頭,合并兩次液體漩渦振蕩10 s,靜置2 h,5 000 r/min離心10 min,取上清液,在40℃恒溫水浴下氮氣吹干,殘渣用1 mL流動相溶解,加入 2 mL正己烷去脂肪,下層液用 0.2 μm濾膜過濾后進行高效液相色譜測定。

1.2.3 標準曲線與最低檢測限

準確稱取麻保沙星 0.01 g,用適量冰醋酸助溶,然后用流動相定容至100 mL,配成100 mg/L的母液,再依次用流動相稀釋成 5.00、2.00、1.00、0.50、0.20、0.10、0.05、0.02、0.01 mg/L的標準溶液用HPLC進行檢測,以峰面積為縱坐標,濃度為橫坐標作標準曲線,分別求出回歸方程和相關(guān)系數(shù)。最低檢測限參照梁俊平等[11]的方法確定。

1.2.4 色譜條件

色譜柱: Agilent Tc-C18(250 mm×4.6 mm,5 μm);流動相: 乙腈:磷酸(0.01 mol/L,用三乙胺調(diào)至pH=3.42)=20:80(V:V);紫外檢測器,波長 295 nm;柱溫 30℃;流速1.0 mL/min,進樣量 20 μL。

1.2.5 回收率和精密度的測定

取濃度為 0.10、0.50、1.00、5.00 mg/L的標準溶液加入到0.5 g空白組織或0.5 mL空白血漿中,然后按“樣品前處理”方法處理后測定,每個濃度設3個重復,測得各樣品峰面積按標準曲線方程計算濃度,然后與理論濃度相比較。

將上述樣品于1 d內(nèi)分別重復進樣5次和分5 d測定,計算各濃度水平響應值峰面積的變異系數(shù)(C·V%),以此衡量檢測方法的精密度。

1.2.6 數(shù)據(jù)處理

藥代動力學模型擬合采用DAS2.0軟件處理,并用一、二和三室模型分別以權(quán)重1、1/C、1/CC 3種情況進行擬合,根據(jù)AIC和R2值來判斷最適合的房室模型,并計算藥動學參數(shù)。

1.2.7 麻保沙星的口服給藥方案

設定4MIC為期望達到的穩(wěn)態(tài)血藥濃度,給藥劑量的確定可根據(jù)徐叔云等[12]提出的公式計算:

式中,D: 每日給藥劑量;C: 期望達到的穩(wěn)態(tài)血藥濃度;Vd: 表觀分布率;K: 一級消除速率常數(shù);τ: 給藥時間間隔;F: 口服生物利用度

2 結(jié)果

2.1 線性范圍與最低檢測限

麻保沙星標準液在0.01～5.00 mg/L濃度范圍內(nèi)有良好的相關(guān)性,線性回歸方程為: Y = 118.38X +1.5071,相關(guān)系數(shù)R2= 1。

2.2 回收率與精密度

麻保沙星在血淋巴和各組織中的回收率在80.25%～93.84%,如表 1所示;日內(nèi)變異系數(shù)為2.35%～3.27%,日間變異系數(shù)為 3.26%～4.53%,如表2所示。

回收率和變異系數(shù)是決定測定方法準確性和可靠性的重要依據(jù),回收率不應低于 70%,日內(nèi)和日間變異系數(shù)應控制在10%以內(nèi)。本試驗回收率高,變異系數(shù)小,均符合生物測定方法要求。

表1 麻保沙星在三種組織中的回收率Tab.1 Recovery rate of marbofloxacin in three tissues

表2 麻保沙星在3種組織中的變異系數(shù)Tab.2 Variation coefficient of marbofloxacin in three tissues

2.3 麻保沙星在日本對蝦體內(nèi)的藥代動學特征

2.3.1 房室模型及藥代動力學參數(shù)

采用DAS2.0軟件對3種給藥方式下麻保沙星在日本對蝦血淋巴中的濃度進行分析。結(jié)果顯示,血竇注射給藥后,麻保沙星在日本對蝦體內(nèi)藥物動力學最佳模型為無級吸收二室開放模型,表達方程為: C= Ae–αt＋Be–βt;肌注和口服藥餌給藥后,麻保沙星在健康日本對蝦體內(nèi)的藥物動力學最佳模型為一級吸收二室開放模型,表達方程為: C = Ae–αt＋Be–βt－(A＋B)e–Kat。藥代動力學參數(shù)見表3。

其藥代動力學方程分別為:

3種給藥方式下,消除相半衰期與分布相半衰期具有正相關(guān)性。血竇注射時,藥物在血漿中分布和消除最快,其分布相半衰期(t1/2α)為 0.496 h,消除相半衰期(t1/2β)為11.212 h;肌肉注射下,藥物在血漿中分布和消除速率次之,其分布相半衰期(t1/2α)為0.601 h,消除相半衰期(t1/2β)為11.769 h;口服藥餌時,藥物在血漿中分布和消除最慢,其分布相半衰期(t1/2α)為2.103 h,消除相半衰期(t1/2β)為 13.535 h。

日本對蝦投喂麻保沙星藥餌1.5 h后,吸出殘餌,烘干稱量,計算得出實際口服的劑量為13.60 mg/kg,生物利用度(F)用以下公式計算:

血竇注射下,生物利用度最高,為 100%;肌肉注射下,生物利用度次之,為 99.56%;口服藥餌下,生物利用度最低,為69.68%。

2.3.2 麻保沙星在日本對蝦體內(nèi)的吸收與分布

本部分詳細比較了肌注和口服藥餌 2種給藥方式下,麻保沙星在日本對蝦體內(nèi)的吸收與分布規(guī)律,其血淋巴、肌肉和肝臟中的藥-時曲線分別見圖 1、圖2和圖3。

從圖中可看出,麻保沙星在血淋巴和組織中的分布較廣泛,肌肉注射下血淋巴中藥物濃度較口服藥餌下血淋巴中藥物濃度高;但是肌肉注射下肝胰腺和肌肉中藥物濃度較口服藥餌下肝胰腺和肌肉中藥物濃度低。2種給藥方式下,血淋巴中的藥物濃度均在0.25 h達到峰值,肌肉中藥物濃度均在0.167 h達到峰值;口服藥餌下,肝胰腺中的藥物濃度在0.167 h達到峰值,肌肉注射下,肝胰腺中藥物達峰時間較口服藥餌下達峰時間晚,為0.25 h。

2.3.3 藥動參數(shù)與抗菌后效應(PAE)及最小抑菌濃度(MIC)結(jié)合給藥方案

根據(jù)前期研究[13]可知麻保沙星具有明顯的PAE,且呈濃度依賴型?？蓪⒀帩舛雀哂贛IC的時間與PAE的時間之和作為給藥間隔時間。測得麻保沙星對 3種常見海洋致病性弧菌溶藻弧菌、哈維氏弧菌和燦爛弧菌的MIC在1～4 mg/L之間,以1、2、4倍MIC的麻保沙星藥物濃度誘導產(chǎn)生的 PAE在0.49～1.25 h之間。以10 mg/kg劑量肌注麻保沙星在12 h內(nèi)血藥濃度仍高于該藥物的 MIC,以 13.60 mg/kg劑量口服藥餌麻保沙星在10 h內(nèi)血藥濃度仍高于該藥物的MIC。根據(jù)藥物濃度與PAE的關(guān)系,以麻保沙星在日本對蝦體內(nèi)的最高濃度為誘導濃度,肌注方式下的 PAE大于 1.6 h,口服藥餌方式下的PAE大于1.8 h。因此給藥間隔時間為: 肌注13.6 h,口服藥餌11.8 h。

表3 日本對蝦血竇注射、肌肉注射和口服藥餌麻保沙星的藥代動力學參數(shù)Tab.3 Pharmacokinetic parameters of marbofloxacin given by intravenous (10 mg/kg b.w.),intramuscular (10 mg/kg b.w.)or oral administration (30 mg/kg b.w.)to Marsupenaeus japonicus

圖1 麻保沙星在日本對蝦血淋巴中的藥-時曲線Fig.1 Mean marbofloxacin concentration-time curve in plasma of Marsupenaeus japonicus after intramuscular and oral administration

圖2 日本對蝦肌注麻保沙星后各組織中的的藥-時曲線Fig.2 Mean marbofloxacin concentration-time curve in tissues of Marsupenaeus japonicus after intramuscular administration

根據(jù) D=C×Vd× K×τ /F 公式計算,肌注和口服藥餌兩種給藥方式下分別以14.30 mg/kg和19.17 mg/kg給藥劑量,即可獲得16 mg/L的穩(wěn)態(tài)血藥濃度。

3 討論

3.1 肌注和口服藥餌麻保沙星在日本對蝦體內(nèi)的吸收特征

圖3 日本對蝦口服藥餌麻保沙星后各組織中的藥-時曲線Fig.3 Mean marbofloxacin concentration-time curve in tissues of Marsupenaeus japonicus after oral administration

由表 3可知,日本對蝦一次性肌注麻保沙星(10 mg/kg)后血藥達峰時間為 0.25 h,顯著快于馬(0.95 h)、雞(1.57 h)、豬(0.91 h)[2,8-9],與中國對蝦(0.147 h)[10]相近;口服麻保沙星后血藥達峰時間為2.0 h,快于豬(3.75 h)和海龜15 h)[9,14],慢于雞(1.35 h)[8],與貓(1.94 h)和歐洲鯽魚(1.74 h)[6-7]相似。根據(jù)楊先樂等[15]報道中華絨螯蟹肌注環(huán)丙沙星后,血藥濃度立即達到峰值,房文紅等[16]研究肌注諾氟沙星在斑節(jié)對蝦體內(nèi)的代謝中報道血藥濃度于給藥后1～2 min內(nèi)達到峰值。房文紅等[17]研究南美白對蝦肌注諾氟沙星后,血藥濃度于給藥后 2 min達到峰值,甲殼動物血藥濃度到達峰值之快類似于血竇內(nèi)[18]或靜脈注射給藥。這可能與其特殊的水生環(huán)境和開放式循環(huán)系統(tǒng)有關(guān)。

本實驗測得肌注麻保沙星在日本對蝦體內(nèi)的吸收半衰期 t1/2Ka為 0.059 h,明顯快于雞(0.54 h)和豬(0.27 h)[8,9],與中國對蝦(0.028 h)[10]較接近;口服藥餌時其吸收半衰期t1/2Ka為1.697 h,慢于豬(1.16 h)和雞(0.42 h)[8-9]。結(jié)果表明,肌注麻保沙星的吸收速率明顯大于口服藥餌。給藥途徑不同主要影響生物利用度和藥效出現(xiàn)的快慢。注射給藥后,藥物直接通過血液循環(huán)進入體內(nèi)各組織進行分布。而口服給藥后,藥物在經(jīng)過消化道時,會受到食物吸收的影響及各種酶的降解,已有研究證實參與藥物代謝中細胞色素P450酶最為重要[19];藥餌口服給藥后還可能存在藥物在動物體內(nèi)的首過作用,即首先經(jīng)過胃腸道和肝臟吸收,而后進入血液循環(huán);另外,飼料和水中的鈣、鐵、鎂、鋁等離子能與氟喹諾酮類發(fā)生螯合,影響內(nèi)服藥物的吸收,降低生物利用度和血液濃度[20]。

日本對蝦肌注麻保沙星后,其生物利用度F(99.56%),高于口服藥餌(69.68%)。豬[9]肌注和口服藥餌麻保沙星后的 F為 107.86%和97.41%,高于本實驗結(jié)果;馬和雞[2,8]肌注麻保沙星后的 F分別為87.94%、94.45%,略低于本實驗結(jié)果?？梢娐楸Ｉ承窃谌毡緦ξr體內(nèi)的生物利用度較高,吸收較充分,利用率較高。

3.2 肌注和口服藥餌麻保沙星在日本對蝦體內(nèi)的分布特征

麻保沙星經(jīng)肌肉注射后通過毛細血管進入血液循環(huán)向各組織器官迅速分布。本實驗中肌注麻保沙星在日本對蝦體內(nèi)的分布半衰期 t1/2α遠遠小于雞(2.33 h)和豬(2.87 h)[8-9],與中國對蝦(0.893 h)[10]相近;日本對蝦口服藥餌麻保沙星后的分布半衰期也小于雞(2.31 h)豬(4.94 h)[8-9],大于歐洲鯽魚(0.87 h)[7]?？梢?麻保沙星在日本對蝦體內(nèi)的分布較快。肌注麻保沙星與其他藥物在甲殼類體內(nèi)分布情況相比,其分布半衰期大于氟苯尼考(0.27 h)和磺胺甲基異唑(0.41 h)[21-22],小于恩諾沙星(0.97 h)和諾氟沙星(1.66 h)[23-24]。這說明麻保沙星作為新一代氟喹諾酮類藥物具有潛在的優(yōu)越性。

藥物在體內(nèi)分布的廣泛程度由表觀分布容積 Vd來體現(xiàn)。本研究中口服藥餌10 mg/kg麻保沙星在日本對蝦體內(nèi)的 Vd為 0.90 L/kg,大于海龜(0.16 L/kg)[14]與對歐洲鯽魚(0.87 L/kg)和貓(0.99 L/kg)[6-7]的研究結(jié)果相近。與其他動物相比,麻保沙星在日本對蝦體內(nèi)的分布較為廣泛。

3.3 肌注和口服藥餌麻保沙星在日本對蝦體內(nèi)的消除特征

日本對蝦肌注麻保沙星后的消除半衰期長于馬(5.47 h)、山羊(6.77 h)、雞(6.27 h)、鴕鳥(1.96 h)和犢牛(4.33 h)[2,4,8,25-26],短于豬(17.38 h)[9],與中國對蝦(9.866 h)[10]相近;日本對蝦口服藥餌麻保沙星后的消除半衰期長于貓(7.15 h)和雞(6.48 h)[6,8],短于歐洲鯽魚(25.05 h)和豬(22.98 h)[7,9],與海龜(13.33 h)[14]相近。由此可見,麻保沙星在日本對蝦體內(nèi)的消除半衰期慢于大部分的畜禽類,與部分水產(chǎn)動物相接近,消除較慢。這可能與對蝦屬于終生生活在水中的變溫動物有關(guān),除受種屬及本身遺傳因素之外,體內(nèi)藥物代謝受水溫的影響更為顯著[27]。

日本對蝦口服藥餌麻保沙星后的消除半衰期大于肌注,該結(jié)果與黃顯會[8]李云峰[9]等的研究相一致,有關(guān)學者在研究其他藥物時也得出了相似的結(jié)論[19,21,28-29]。這可能是由于口服給藥后,藥物要先經(jīng)過胃腸道而后進入血淋巴,再通過血液循環(huán)進行分布消除。從而致使口服給藥消除半衰期長于肌注。

肌注麻保沙星與其他藥物在甲殼類體內(nèi)消除情況相比,其消除半衰期大于氟苯尼考(6.494 h)、恩諾沙星(7.03 h)、諾氟沙星(1.69 h)和磺胺甲基異唑(10.87 h)[21-24];口服藥餌麻保沙星時,其消除半衰期大于氟苯尼考(7.903 h)和諾氟沙星(4.24 h)[17,30]?？梢?麻保沙星與其他藥物相比具有消除緩慢的特點,表現(xiàn)出其作為水產(chǎn)抗菌藥物的優(yōu)勢。

3.4 藥動參數(shù)與抗菌后效應(PAE)及最小抑菌濃度(MIC)結(jié)合給藥方案探討

按傳統(tǒng)的觀念,抗生素的給藥方案設計主要依賴于血藥動力學參數(shù)和最小抑菌濃度(MIC),并且要保證多次給藥的藥物濃度谷值不低于感染菌的MIC,方能發(fā)揮療效。為此,半衰期較短的藥物每日用藥達3～4次之多。由于PAE反映了抗生素在消除后或濃度大大低于 MIC時仍可使細菌受到一定時間的抑制[31],不僅使一些藥物在分布濃度低的組織得到治療的可能,并且在保證療效的前提下,可根據(jù)對PAE時間的長短結(jié)合MIC、MBC及藥動學參數(shù)來確定給藥劑量、間隔時間和給藥次數(shù),較傳統(tǒng)方案提高單次給藥劑量,減少給藥次數(shù),既方便臨床用藥,又能保持甚至提高療效。

4 小結(jié)

麻保沙星的藥代動力學研究表明: 麻保沙星在日本對蝦體內(nèi)具有吸收迅速,分布廣泛,消除緩慢,生物利用度高等特點。同時,兩種給藥方式下,麻保沙星在日本對蝦體內(nèi)的吸收、分布和消除,肌注均快于口服藥餌給藥。實際生產(chǎn)中麻保沙星多以口服藥餌給藥,由于口服藥餌給藥的生物利用度和肌注給藥相近且都很高,所以建議肌注 14.30 mg/kg,給藥間隔為 13.6 h;口服藥餌19.17 mg/kg,給藥間隔為11.8 h。

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