羅 彬

（河南省腫瘤醫(yī)院藥劑科，河南 鄭州 450003）

吲達帕胺在高血壓患者體內(nèi)藥動學研究

羅 彬

（河南省腫瘤醫(yī)院藥劑科，河南 鄭州 450003）

目的 研究高血壓患者和健康受試者口服吲達帕胺片后體內(nèi)藥動學參數(shù)的差異。方法 采用高效液相色譜法測定給藥后不同時間點的全血中吲達帕胺濃度，依據(jù)血藥濃度對房室模型進行判別。結(jié)果 與健康受試者相比，高血壓患者的 AUC、Cmax及 Tmax等參數(shù)無統(tǒng)計學差異，而 t1/2β與 MRT(0-t)顯著降低（P ＜ 0.01），CL/F 顯著增高（P ＜ 0.01）。結(jié)論 吲達帕胺在高血壓患者和健康受試者體內(nèi)藥物動力學過程有著明顯的不同，能為吲達帕胺臨床合理用藥提供更為全面的理論依據(jù)。

吲達帕胺；高血壓；藥動學

吲達帕胺為一種具有利尿、擴充血管、降壓與鈣拮抗作用的吲哚類衍生物；吲達帕胺可選擇性地濃集于人體血管內(nèi)壁，對血管平滑肌具有擴張作用，進而產(chǎn)生降壓的作用[1]。吲達帕胺具備口服吸收快，無體位性低血壓等不良反應(yīng)，是當前治療中、輕度高血壓的有效藥物之一[2,3]。本研究將患者血樣取出后經(jīng)酸化及乙酸乙酯萃取后以高效液相色譜法測定健康受試者和高血壓患者體內(nèi)吲達帕胺濃度，并估算藥動學參數(shù)，為臨床合理用藥提供依據(jù)。

1 材料與方法

1.1 儀器

Agilent 1260型高效液相色譜儀（美國Agilent公司）；吲達帕胺對照品（中國藥品生物制品檢定所，批號：10257-0002），吲達帕胺片（批號：091123，天津力生制藥股份有限公司，規(guī)格2.5mg）。

1.2 色譜條件

色譜柱：Phenomenex Luna C18色譜柱（ 4.6 mm×250 mm，5μm）；流動相：pH4磷酸鹽緩沖液-乙腈-甲醇（50∶45∶5）；洗脫方式：先以流動相等度洗脫8min，然后在1min內(nèi)調(diào)整為流動相-甲醇（15∶85）沖洗5min；流速1.0mL/min，檢測波長240nm。

1.3 對照溶液的配制

精密稱取吲達帕胺對照品10mg，置于10mL量瓶中，加入甲醇溶解制成4.0μg/mL的溶液。

1.4 試驗設(shè)計

受試者在服藥前和服藥后0，0.5，1.0，2.0，3.0，4.0，6.0，8.0，12，16，24，36和48 h采靜脈血4mL，置于肝素化試管中于-20℃冷凍保存待測。

1.5 全血樣品的處理

取10mL離心管一支，加入全血樣品1.0mL，加入1mg/L格列吡嗪溶液50μL及0.1mol/L磷酸二氫鉀溶液500μL，渦旋振蕩混勻后加入乙酸乙酯5mL，旋渦混勻30s，于4℃控溫離心（3500r/min） 15min，將有機相移至另一離心管中，置40℃水浴中以氮氣流吹干。殘渣用100μL流動相渦旋1min使之溶解，于12000r/min離心10min，吸取上清液至自動進樣器的樣品瓶中，進樣20μL分析。

2 結(jié) 果

2.1 色譜行為

吲達帕胺和內(nèi)標理論踏板數(shù)均＞3000，分離度＞1.5，與空白全血中內(nèi)源性干擾物質(zhì)峰分離良好。

2.2 標準曲線建立和檢測限測定

取1.0mL的空白全血8份，加入吲達帕胺對照品溶液和50μL內(nèi)標溶液，使吲達帕胺濃度分別為0.01、0.02、0.04、0.10、0.14、0.20、0.30和0.40μg/mL，渦旋振蕩1min。按“1.5”項下方法處理。以吲達帕胺和內(nèi)標的峰面積比值Y為縱坐標，吲達帕胺濃度Ci為橫坐標作線性回歸，得標準曲線方程Y = 4.929×10-3×Ci + 4.827×10-4（r = 0.9997 ），吲達帕胺在0.01～0.40 μg/mL范圍內(nèi)線性關(guān)系良好，信噪比S/N=3時檢測限為0.2ng （RSD=9.31%）。

2.3 回收率與精密度

回收率與精密度結(jié)果均符合要求。

2.4 藥動學研究

8例高血壓患者及8例健康自愿者口服吲達帕胺片5mg后平均藥時曲線過程如圖1，相關(guān)藥動學參數(shù)見表1。

3 討 論

由于吲達帕胺優(yōu)先與紅細胞結(jié)合，受試者口服吲達帕胺后，全血樣中的血藥濃度遠遠大于血漿中的血藥濃度[4]，因此本研究對全血樣品進行測定。與健康受試者相比，高血壓患者的AUC、Cmax及Tmax無統(tǒng)計學意義，而t1/2β與MRT（0-t）顯著降低，CL/F顯著增高；表明吲達帕胺在患者體內(nèi)的滯留時間較短、消除加快；影響t1/2β的因素有很多，其中主要因素是人體內(nèi)負責代謝藥物的肝藥酶系統(tǒng)活性；準確掌握個體對特定藥物的消除半衰期，可以有針對性地設(shè)計給藥方案，實現(xiàn)個體化給藥。因此，研究吲達帕胺在高血壓患者體內(nèi)的藥物動力學過程，能為吲達帕胺臨床合理用藥提供更為全面的理論依據(jù)。

圖1 平均血藥濃度-時間曲線[(χ—±s)，n=8]

表1 相關(guān)藥動學參數(shù)[（χ—±s），n=8]

[1] 梁創(chuàng).吲達帕胺對原發(fā)性高血壓患者血管內(nèi)皮細胞功能的影響[J].天津藥學,2002,14(3): 59-61.

[2] 鄭專杰,郝光濤,高洪志,等.國產(chǎn)與進口吲達帕胺片在健康人體的生物等效性[J].中國臨床藥理學雜志,2010,26(12):904-907.

[3] 羅亞虹,陳瑩,周穎.高效液相色譜法測定吲達帕胺片的含量和含量均勻度[J].海峽藥學,2010,22(8):62-65.

[4] 楊龍華,丁黎,趙陸華,等.吲達帕胺人體藥動學研究[J].中國藥學雜志,2006,41(14):1102-1104.

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