張?jiān)拭? 宋明強(qiáng)

（威海市立醫(yī)院內(nèi)分泌科，山東 威海 264200）

Graves'病131I治療對(duì)IL-2、IL-6和TNF-α細(xì)胞因子的影響

張?jiān)拭? 宋明強(qiáng)

（威海市立醫(yī)院內(nèi)分泌科，山東 威海 264200）

目的 通過對(duì)131I治療前后 Graves’病患者血清 IL-2、IL-6 和 TNF-α 細(xì)胞因子水平的比較，探討細(xì)胞因子與 Graves 病發(fā)生、發(fā)展的內(nèi)在聯(lián)系。方法 放射免疫分析法檢測(cè) 45 例接受131I治療的 GD 患者治療前后 60d 外周血清 IL-2、IL-6 和 TNF-α 濃度變化，分析其與血清甲狀腺激素水平的相關(guān)性分析。GD 患者治療前血清 IL-6，TNF-α 水平顯著高于對(duì)照組（P ＜ 0.01），131I 治療后 IL-6，TNF-α 水平明顯降低。而 IL-2 治療前顯著降低，治療后逐漸回升（P ＜ 0.01）；血清 IL-6、TNF-α 水平與 FT3、FT4呈明顯正相關(guān)（P＜ 0.05），而IL-2 與 FT3、FT4明顯負(fù)相關(guān)。結(jié)論131I治療 Graves’病不僅可以安全有效地控制甲亢癥狀且可改善自身免疫紊亂，多種細(xì)胞因子的變化和 131I治療的效果有關(guān)。

Graves’??；細(xì)胞因子；131I

Graves’病是一種常見的自身免疫性疾病，其發(fā)病機(jī)制與機(jī)體免疫功能紊亂有關(guān)。近些年來隨著Graves’病發(fā)病機(jī)制的深入研究，發(fā)現(xiàn)Graves’病的發(fā)生、發(fā)展與細(xì)胞因子（Cytokine）有關(guān)系[1-4]，且細(xì)胞因子網(wǎng)絡(luò)的變化在Graves’病的發(fā)生、發(fā)展及轉(zhuǎn)歸起著重要的作用[5]。已有文獻(xiàn)證實(shí)Graves’病患者血清TNF-α、IL-2、和IL-6的異常與Graves'病的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。但關(guān)于131I治療Graves’病前后TNF-α、IL-2、和IL-6動(dòng)態(tài)水平變化的研究不是很多，本研究目的通過對(duì)Graves'病患者131I治療前后血清IL-2、IL-6、TNF的水平檢測(cè)，探討GD患者血清細(xì)胞因子濃度變化的特點(diǎn)及131I對(duì)免疫功能的影響。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

2009年1月至2012年12月于我院行I131治療的GD患者共45例（35女，10男），平均年齡（37±15）歲。正常對(duì)照組來源于我院健康體檢排除Graves'病及其他自身免疫性甲狀腺疾病共30例（23女，7男），平均年齡（36±16）歲。

1.2 入選標(biāo)準(zhǔn)

Graves’病診斷標(biāo)準(zhǔn)：①有典型或不典型高代謝癥候群；②體檢和（或）彩超提示彌漫性甲狀腺腫大，有或無突眼；③實(shí)驗(yàn)室檢查提示TSH降低，F(xiàn)T3、FT4升高，TSH受體抗體（TR-Ab）陽性；④排除亞急性甲狀腺炎、橋本氏甲狀腺炎等其他原因所致甲狀腺毒癥。

1.3 實(shí)驗(yàn)分組

GD治療前組共45例；治療后隨訪6個(gè)月，依據(jù)甲狀腺功能結(jié)果分為：GD治愈組31例、GD緩解組14例，正常對(duì)照組30例。

1.4 實(shí)驗(yàn)方法

所有患者于清晨空腹肘靜脈抽取血液離心留血清后，取0.5mL血清置于-20℃冰箱保存，集中測(cè)定IL-2、IL-6、TNF-α。采用放射免疫分析法，F(xiàn)T3、FT4、TSH試劑盒由北京原子能研究所提供，IL-2、IL-6、TNF-α試劑盒由北京生物研究所提供，操作按試劑盒說明書，批內(nèi)差異＜6%，批間差異＜10%。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用SPSS16.0計(jì)軟件。正態(tài)分布計(jì)量資料以（χ—±s）表示，非正態(tài)分布計(jì)量資料以中位數(shù)表示。組間比較，行t檢驗(yàn)及方差分析，變量間相關(guān)關(guān)系行直線相關(guān)分析。P＜0.05為有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

見表1、2。

Graves病組中IL-6、TNF-α水平與對(duì)照組相比明顯升高（2.57± 0.32 vs 1.03±0.21，4.39±0.82 vs 2.46±0.65），P＜0.01；而IL-2則與對(duì)照組相比明顯降低（1.27±0.45 vs 4.81±0.73），P＜0.01；131I治療后IL-6、TNF-α水平則較治療前明顯降低（1.41±0.23 vs 2.57± 0.32，2.81±0.73 vs 4.39±0.82），P＜0.01；而IL-2則較治療前明顯回升（3.09±0.81 vs 1.27±0.45），P＜0.01。

3 討 論

Graves病是一種常見的的器官特異性自身免疫性疾病，占全部甲亢的80%～90%，其發(fā)病機(jī)制尚未完全闡明，其發(fā)病過程大多是具有特定遺傳素質(zhì)的個(gè)體，在環(huán)境因素作用下，造成免疫系統(tǒng)的功能紊亂而導(dǎo)致Graves病。傳統(tǒng)藥物治療Graves病，雖然療效肯定，方便、經(jīng)濟(jì)、使用較安全，但治愈率只為40%～50%，停藥后復(fù)發(fā)率較高，服用療程長，并存在繼發(fā)性失效可能。少數(shù)病例可發(fā)生嚴(yán)重的肝損害或藥物不良反應(yīng)（白細(xì)胞減少或粒細(xì)胞缺乏，血管炎，肝功能損害等[6]。而131I治療通過釋放出β-射線對(duì)甲狀腺組織的毀損效應(yīng)，破壞濾泡上皮而減少甲狀腺激素的分泌放射性碘治療具有簡便、安全、療效明顯等優(yōu)點(diǎn)，已逐漸成為成人治療甲亢的首選方法。

表1 131I治療Graves病前及治療后6個(gè)月血清細(xì)胞因子及甲狀腺功

表2 GD患者血清細(xì)胞因子與FT3、FT4的相關(guān)性分析

文獻(xiàn)報(bào)道[2]GD產(chǎn)生與Th1/Th2的失衡有關(guān)。Th1細(xì)胞可分泌TNF-a、IL-2、IFN-γ等細(xì)胞因子，促進(jìn)細(xì)胞介導(dǎo)的免疫應(yīng)答和產(chǎn)生IgG2a、IgG2b等抗體；Th2細(xì)胞可分泌IL-4、IL-5、IL-6、IL-10等細(xì)胞因子，介導(dǎo)體液免疫。IL-2主要由CD4+的輔助性T細(xì)胞產(chǎn)生。有研究表明IL-2對(duì)T細(xì)胞的增殖活化起著重要的調(diào)節(jié)作用，在GD中具有抑制患者甲狀腺過氧化物酶抗體（TPOAb）和甲狀腺球蛋白抗體（TGAb）合成的作用。本研究顯示，GD患者IL-2水平顯著低于對(duì)照組（P＜0.01），IL-2的缺乏抑制性T細(xì)胞分化、成熟和增殖，使體內(nèi)免疫自穩(wěn)機(jī)制不能有效發(fā)揮監(jiān)視作用，某些自身反應(yīng)細(xì)胞脫抑制而功能亢進(jìn)，從而導(dǎo)致GD的產(chǎn)生。經(jīng)治療后隨著病情的緩解，血清IL-2水平明顯升高，說明IL-2在一定程度上反映了病情的好轉(zhuǎn)。

IL-6是一種多功能的細(xì)胞因子，對(duì)免疫系統(tǒng)及造血系統(tǒng)有調(diào)節(jié)功效，并參與急性期炎性反應(yīng)，它可以增加T細(xì)胞IL-2產(chǎn)生和IL-2R表達(dá)，誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞、神經(jīng)細(xì)胞和NK細(xì)胞分化，與多種自身免疫性疾病發(fā)病機(jī)制密切相關(guān)[7]。Bertalena等[8]研究表明GD患者IL-6 水平顯著高于正常人，認(rèn)為IL-6主要與自身抗體有關(guān)，可能參與了甲狀腺的破壞。有學(xué)者認(rèn)為IL-6水平升高可能是由于某些環(huán)境因素激活了體內(nèi)甲狀腺濾泡、淋巴細(xì)胞等促使IL-6基因的表達(dá)，體外實(shí)驗(yàn)證實(shí)IL-6誘使甲狀腺上皮細(xì)胞MHC-Ⅱ異常表達(dá)，遞呈抗原與B淋巴細(xì)胞，同時(shí)Ts功能本身缺陷，導(dǎo)致TRAb、TPOA、TGA等自身抗體產(chǎn)生[9]。本實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)甲狀腺受到131I的破壞后血清IL-6水平下降?？紤]是131I治療后由于131I的電離輻射作用，發(fā)生了放射性甲狀腺炎，同時(shí)破壞了甲狀腺上皮細(xì)胞，使甲狀腺細(xì)胞凋亡增多，產(chǎn)生的甲狀腺激素的量減少，從而導(dǎo)致血清IL-6下降。

TNF-α是一種由單核巨噬細(xì)胞產(chǎn)生的非糖基化多膚，是細(xì)胞因子網(wǎng)絡(luò)的重要組成部分，具有多種生物學(xué)效應(yīng)。研究證明，TNF-α具有雙重生物學(xué)特性。一方面，TNF-α是機(jī)體免疫防護(hù)的重要介質(zhì)，維持著機(jī)體的穩(wěn)態(tài)；另一方面，它又可參與機(jī)體的免疫病理損傷。TNF-α在整個(gè)免疫反應(yīng)中起重要的調(diào)控作用。有研究發(fā)現(xiàn)Graves’病患者血清TNF-α水平明顯升高，免疫趨向以Th1為主。這正說明TNF-α的升高符合Graves’病的免疫損害。131I治療后血清TNF-α水平下降，提示131I的電離輻射作用破壞了甲狀腺細(xì)胞，使甲狀腺濾泡上皮細(xì)胞的生長、分化受到抑制，免疫功能得到恢復(fù)。

本研究結(jié)果表明動(dòng)態(tài)觀察血清IL-2、IL-6、TNF-α的變化對(duì)Graves病的診斷、病情的判斷、確定131I給藥時(shí)機(jī)及轉(zhuǎn)歸具有一定的臨床應(yīng)用和價(jià)值。

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Changes of IL-2, IL-6, TNF Concentration After131I Therapy in Patients with Hyperthyroidism from Graves’ Disease

ZHANG Yun-ming, SONG Ming-qiang
(Department of Endocrinology and Metabolism, Weihai Municipal Hospital, Weihai 264200, China)

ObjectiveTo study the changes of serum cytokine levels in patients with Graves disease (GD) before and after treated with iodine-131.MethodsUsing the method radoimmunoassay, the serum levels of interleukin-2 (IL-2), interleukin -6(IL-6) and TNF of Graves disease 45 patients before and after treated with iodine -131 and 30 control subjects were measured.ResultsThe levels of IL-6, TNF-α of GD patients were significantly higher than that of the control group (P＜0.01), the serum level of IL-2 of GD patients was significantly lower than that in the control subjects (P＜0.01). The serum level of IL-6, TNF-α positively correlated with FT3, FT4(P＜0.05), but IL-2 negatively correlated with FT3, FT4.ConclusionsCytokines play certain roles in the progressing of GD. Successful iodine 131 therapies would effectively suppress the immune status in Graves disease patients.

Graves’Disease; Cytokines;131I

R593.2

：B

：1671-8194（2013）02-0008-02

*通訊作者：E-mail：liyuanbin1@163.com